依折麥布：一種獨特的膽固醇吸收抑制劑
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是冠狀動脈粥狀硬化性心臟病（冠心病）冠心病和缺血性卒中的獨立危險因素。他汀類藥物是干預LDL-C的有效手段，但其療效主要來自初始劑量，此后劑量每加倍1次，LDL-C僅在原有的基礎上再下降5%～7%。
此外研究發現，他汀降低LDL-C作用是其抑制肝臟膽固醇的合成和反饋性增加腸道膽固醇吸收的凈效應，反饋性增加腸道膽固醇吸收可使部分患者出現他汀作用的“逃逸”現象。隨著LDL-C更為積極的治療目標的確立，盡管他汀類藥物可通過增加劑量來達到治療目標，但如能聯合一種作用與其互補的降膽固醇藥，共同阻斷膽固醇來源的內、外源途徑，不失為臨床干預LDL-C的明智選擇。
依折麥布是一種作用機制獨特的腸道膽固醇吸收抑制劑，通過抑制腸道的膽固醇轉運蛋白發揮藥理學效應。多項研究證實，依折麥布與小低劑量他汀類藥物聯用降低LDL-C的療效，等同于單獨應用該他汀大劑量該他汀的作用。本文將對依折麥布的作用機制和藥理學特點做一簡要介紹。
一、依折麥布的作用機制
最早使用的腸道內膽固醇吸收抑制劑是膽酸螯合劑（考來烯胺、考來替泊），在腸道內與膽酸呈不可逆結合，阻礙膽固醇的肝腸循環，達到抑制膽固醇腸道重吸收的目的。但膽酸螯合劑的特異性差，影響其他物質的吸收，并有較嚴重的胃腸道反應。
依折麥布是一種具有全新作用機制的膽固醇腸道吸收抑制劑，以膽固醇轉運蛋白NPC1L1為作用靶點，特異性結合于NPC1L1的第二胞外區段，阻礙NPC1L1-Flotillin-Cholesterol 膜微結構域形成，從而抑制膽固醇的胞內轉運。研究顯示，依折麥布能夠使腸道膽固醇吸收量下降54%；有60%的患者能夠達到LDL-C下降15%，24.3%的患者LDL-C降幅可能夠達到25%以上。
二、依折麥布的藥理學特點
依折麥布具有長半衰期，與反復進入肝腸循環有關。依折麥布口服后迅速以原型進入腸粘膜上皮細胞，并代謝為藥理活性更強的依折麥布-葡萄糖醛酸結合物而發揮藥理學效應。而后與少量原藥通過門靜脈吸收進入肝臟，原藥在肝臟中進一步代謝形成依折麥布-葡萄糖醛酸結合物。代謝產物隨膽汁重新回到腸腔，在腸腔中發生脫葡萄糖醛酸化后轉變為原藥，再次吸收。如此反復進入肝腸循環，不斷作用于NPC1L1靶點，因此半衰期長達22小時。
依折麥布的體內分布主要局限于小腸和肝臟，在循環系統中藥物暴露量極低，無全身蓄積作用。依折麥布亦不通過CYP450酶系代謝，因此與大部分藥物，特別是心血管疾病的常用藥物，如他汀類、胺碘酮、地高辛、華法林、氯吡格雷等不會產生藥物之間的相互作用。這一藥理學特性成為其良好安全性和耐受性的保障。
依折麥布對作用靶點的高度選擇性也是其藥理學特點之一。在給予依折麥布后檢測放射性標記的膽固醇和其他固醇類物質（孕酮、炔雌醇、維生素A、D、牛磺膽酸）的吸收率發現，依折麥布顯著減少膽固醇的吸收（67%，P＜0.001），但對其他固醇類物質的吸收無顯著影響。
三、依折麥布在特殊人群中的使用
1、老年人
依折麥布10mg/d在65歲以上老年人中的藥峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）分別是健康成年人的2倍和1.3倍。但依折麥布降低LDL-C的量效關系平緩，且4倍于臨床常用劑量時，仍未見明顯的劑量累積毒性。因而老年患者中依折麥布血藥濃度上升無臨床意義。III期臨床研究的結果也證實依折麥布的安全性無年齡相關性差異。依折麥布與他汀類聯合用于老年患者也有良好的耐受性和安全性。小劑量阿托伐他汀聯合依折麥布10mg/d的安全性與年齡無關。因此，依折麥布無論單藥還是與他汀聯合，在老年人中均無需調整劑量。
2、腎功能不全患者
依折麥布主要經腸道排泄，僅10%經腎臟代謝。嚴重腎功能損害的患者（Ccr＜30ml/min/1.73m 2）單劑量應用依折麥布10mg/d后，藥物的AUC較正常人群增加1.5倍，此結果無臨床顯著性意義。近期發表的SHARP研究在慢性腎功能不全的患者中評估了辛伐他汀聯合依折麥布的心腎獲益和安全性，結果表明他汀聯合依折麥布可以安全用于透析和非透析的腎病患者。因此，腎功能損害的患者在使用依折麥布時無需調整劑量。
3、肝病患者
輕度肝功能不全的患者（Child-Pugh評分5～6）服用單劑量依折麥布10mg/d后，AUC較正常人群增加約1.7倍，但無輕度肝功能不全加重，故輕度肝損害的患者使用依折麥布時無需調整劑量，但中、重度肝損害時依折麥布的血漿暴露量對患者的影響尚未明確。
近期有多項研究顯示，單獨使用依折麥布能改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）的肝臟炎癥。其中Park等給予45例NAFLD患者服用依折麥布10mg/d，兩年后結果顯示，依折麥布除改善胰島素抵抗、降低甘油三酯和總膽固醇水平外，還可改善肝臟脂肪變性和NAS（非酒精性脂肪肝活動性評分）評分。
四、小結
抑制膽固醇的腸道吸收是有效降低LDL-C 的另一途徑。依折麥布以腸道膽固醇轉運蛋白NPC1L1為作用靶點，特異性抑制外源性膽固醇的吸收，與他汀合用時能夠雙重抑制膽固醇的腸道吸收和肝臟合成，從而更加有效地降低血膽固醇水平，對部分因他汀藥物上調腸道膽固醇吸收明顯增加而療效不佳的患者，其降低血膽固醇水平的作用更顯著。
依折麥布獨特的藥理學機制也為其良好安全性提供了有力保障：無全身蓄積作用；與多種藥物合用不產生相互影響；不影響其他固醇類物質的吸收。用于老年人、腎病患者和輕度肝損害等特殊患者亦無需調整劑量。
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