研究揭示丙酮酸脫氫酶PDHE1α亞細胞轉位促進腫瘤免疫逃逸的功能及機制
中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）楊巍維研究組、趙允研究組，與上海交通大學附屬胸科醫院姚烽團隊的合作完成研究揭示了丙酮酸脫氫酶PDHE1α亞細胞轉位促進腫瘤免疫逃逸的功能及機制。
肺癌治療頗具挑戰。盡管針對免疫檢查點的靶向治療（抗PD-1治療、抗PD-L1治療等）在許多惡性腫瘤的治療中展現出顯著成效，且已在晚期肺癌的治療中發揮重要作用，但并非所有PD-1陽性的肺癌患者都能從抗PD-1治療中獲益。解決腫瘤細胞對抗PD-1治療的耐藥性將具有重要的臨床意義。
丙酮酸脫氫酶復合物在線粒體中催化丙酮酸轉化為乙酰輔酶A、橋接糖酵解與三羧酸循環代謝。研究發現，丙酮酸脫氫酶復合物E1組分α亞基（PDHE1α）存在豐富的胞質定位；胞質PDHE1α通過促進磷脂酶PPM1B對IKKβ S177/181（IKKβ激活的關鍵磷酸化位點）的去磷酸化削弱了NF-κB信號通路的激活，增強了炎癥因子及細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）誘導的腫瘤細胞死亡。
然而，MAPK等致癌信號（oncogenic signaling）的激活，導致胞質PDHE1α S327位點被ERK2磷酸化并轉位到線粒體；胞質PDHE1α水平的下降恢復了NF-κB信號通路的活化；線粒體PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促進了炎癥因子刺激下腫瘤細胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促進腫瘤細胞在炎癥因子刺激下的存活，增強了腫瘤細胞對CTLs的耐受性，促進了腫瘤的免疫逃逸和抗PD-1治療的耐藥性。
此外，肺癌患者腫瘤組織中PDHE1α S327磷酸化水平與胞質PDHE1α水平、ERK2活性和NF-κB激活相關；胞質PDHE1α水平或PDHE1α S327磷酸化水平與肺癌患者的惡性程度和預后相關。
該研究發現了PDHE1α亞細胞轉位在腫瘤免疫逃逸中的新功能，揭示了磷酸化調控PDHE1α亞細胞轉位及PDHE1α亞細胞轉位調控腫瘤免疫逃逸的新機制，提示了抑制PDHE1α的磷酸化可阻斷腫瘤的免疫逃逸并提高腫瘤免疫治療的療效。
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