抗原呈遞過程中病毒免疫逃避的研究進展

關鍵詞： 抗原呈遞

　　摘要 抗原由抗原呈遞細胞（APC）攝取并加工成肽分子，以MHC-肽分子復合體的形式表達于細胞表面，由T細胞上TCR識別，激活特異的CTL。病毒基因可編碼某些蛋白作用于該過程，進而逃免疫系統的識別和清除。本文綜述了這一過程中抗原呈遞、逃避方面的一些新進展。

　　免疫是生物體識別和清除抗原性異物的一種生理性反應。免疫系統分為天然免疫和獲得性免疫兩部分，兩者相輔相成，通過一系列免疫應答過程識別和清除抗原性異物。通常，病毒感染宿主細胞時，免疫系統在干擾素的介導下清除病毒抗原。但在某些情況下，由于CLT關鍵表位的改變，多肽抗原與MHC的結合受表位的突變，多肽抗原與MHC的結合受到抑制，或TCR的識別過程受到影響，則可能影響免疫應答過程而導致病毒逃避現象的產生[1-3]。對一些病毒基因組結構的分析表明，許多病毒可以編碼一些細胞內免疫調節的子的同系物，避免了免疫系統的攻擊。本文綜述了抗原呈遞過程中，病毒編碼蛋白所引起免疫逃避的幾個主要方面。

　　 一、病毒抗原的加工和呈遞過程

　　病毒抗原的加工和呈遞在免疫應答賽程中起中樞作用。它包括APC攝取抗原加工成多肽分子，MHCⅠ或MHCⅡ燈分子將抗原信息分別呈遞給CD8或CD4細胞，激活特異性T細胞反應等一系列過程。該過程又分為MHCⅠ和MHCⅡ類分子限制性抗原呈遞兩條途徑[4]。

　　1.MHCⅠ類分子限制性抗原呈遞：MHCⅠ類分子限制的抗原加工和呈遞是與胞生物合成MHCⅠ分子的轉運相關聯的。多數有核細胞都轉錄并表達MHCⅠ類基因，并預定方式將MHCⅠ類分子的重鏈和輕鏈（β2微球蛋白）轉運入內質網腔。內源性和外源性蛋白經細胞質中蛋白酶降解形成的短多肽，被位于內質網膜或高爾基體形成面上的TAP（transporter associated with antigen processing）轉運至內質網腔內，與MHCⅠ類分子結合后被地運至細胞表面，供T細胞T上的TCR識別[5，6]。

　　2.MHCⅡ類分子限制性抗的呈遞：MHCⅡ類分子限制的抗原內途徑相關聯。內吞體和溶酶體中的蛋白酶降解吞入的蛋白質抗原成為適合MHCⅡ類分子結合的多肽成他。在輔助性多肽li提供的分子信號介導下，通過高爾基體，進入TGN(trans golgi netword)，被分選進入胞內途徑中與多肽抗原結合，再被轉運至細胞表面激發CD4+細胞[7-9]。此介導信號位于li胞質尾部N端17個氨基酸。

　　 二、抗原呈遞過程中的病毒免疫逃避

　　在依靠MHCⅠ類分子限制的CD8+細胞毒T細胞來清除被病感染的細胞這一過程中，病毒編碼了一些蛋白產物來影響抗原呈遞過程的各個環節（如蛋白酶降解作用、抗原多肽的運輸、MHCⅠ類分子的形成等），從而逃避免疫系統的清除。

　　1.病毒編碼蛋白影響蛋白酶酶解作用：蛋白酶酶解外源性抗原成分產生抗原性多肘是抗原加工和呈遞的第一步。在人巨細胞病毒（CCMV）感染的細胞中，能表達一種病毒磷蛋白PP65，該蛋白能抑制HCMV特異的T細胞抗原表位的產生，無法生成能力MHCⅠ類分子結合的抗原多肽[10]。而EB病毒在感染細胞后，病毒基因編碼一核抗原（EBNA1），其中包含一個Gly-Ala得利區域，此重復區域能通達抑制泛素/蛋白酶體的途徑而影響抗原性多肽的產生[11]。

　　2.病毒基因組編碼蛋白抑制抗原多肽原運輸：蛋白被酶解成抗原性多肽后，需由TAP運至內質網腔與MHCⅡ類分子結合。單純皰前病毒（HSV）感染細胞后，其即刻早期基因的表達產物ICP47能有效抑制抗原肽轉運者TAP對抗原性多肽的轉運作用，從而阻礙了抗原多肽和MHCⅡ類分子在內質網內的結合，使CTL不能有效地識別HSV感染孤細胞[12，13]。ICP47對TAP的抑制作用，可能是由于ICP47能以較抗原多肽更強的親和力同TAP上的殘基結合。

　　 3.病毒編碼蛋白阻止或破壞多肽-MHCⅠ類分子復合體的形成：抗原多肽與MHCⅠ類分子在內質內結合形成復合物后，必須被送到感染細胞表面才能被CTL所識別。而人巨細胞病毒基因組中US（unique short）區域內的即刻早期基因能編碼一個內質網殘基蛋白US3，US3能同MHCⅠ類分子結合，使MHCⅠ類分子不能移出內質網腔，使感染細胞表面不能吳現抗原多肽MHCⅠ類分子復合體[14]。有趣的是，鼠巨細胞病毒（MCMV）基因編碼的早期蛋白US11也是一個內質網殘基Ⅰ型轉膜糖蛋白，卻能以較強的轉運能力將MHCⅠ類分子的重鏈移出內質網腔，使之被細胞質中的N0聚糖酶和蛋白酶體所破壞[15]。另外，亦有研究表明，HCMV、MCMV編碼的MHCⅠ類分子的同源體UL18和m144能夠在體內對NK細胞產生抑制作用[16；17]；而缺乏m144的MCMV能被NK細胞識別并清除。

　　 三、胞內途徑中的病毒免疫逃避

　　MHCⅡ類分子限制的抗原呈遞多與胞內途徑相關聯。病毒某些基因編碼蛋白能直接或通過控制細胞因子的產生不控制胞內途徑。白細胞介素-10（IL-10）能夠抑制MHCⅡ類分子從胞內結構中向細胞表面的補充。結晶結構分析表明，EB病毒基因BCRF1編碼了一個胞內IL-10的同系物，稱為病毒IL-10（vIL-10），也能阻止抗原多肽結合的MHCⅡ類分子在感染細胞表面的顯現[18]。而另一研究結果卻表明，EB病毒的vIL-10也能同呈遞過程中，降低TAP1在B細胞中的表達，從而減少B細胞表面MHCⅠ類分子的數量[19]。

　　另外，在胞內途徑中，AT-1即TGN特異的包涵體連接體，主要介導跨高爾基體網和胞膜的蛋白分選[20]。MHCⅡ類分子和抗原多肽在胞內途徑的分選，都是由AP-1或AP-2介導的，牛乳頭瘤病毒（BPV）編碼的E6蛋白，能夠同AP-1相互作用，影響AP-1介導的MHCⅡ類分子選入胞內途徑[21]。而BPV編碼的E5蛋白，能夠改變負責核內體、溶酶體酸化作用的H+、-ATP液泡上的一個亞單位的功能，使核內pH升高，導致抗體和溶酶體分離，阻止抗原的酶解作用。病毒感染細胞后，影響TNF、IFN-γ后IL-12的作用，其作用機制還需要進一步研究

　　 四、研究病毒免疫逃避的意義和啟示

　　 對病毒免疫逃避的研究工作，是對病毒、宿主細胞免疫反應及其相互作用關系的探討。它不僅可以使人們對免疫系統的功能，特別是MHC限制的抗原呈遞過程有一定的認識，也為病毒感染的治療和研制更安全有效的疫苗提供了更多的資料。

　　另外，在病毒干擾宿主細胞免疫應答而產生逃避現象的過程中，某些病毒基因表達，如HSB的即刻早期基因表達產物ICP47、HCMV即刻早期基因US3的表達、某些細胞因子同系物的產生（vIL-10）等，合欠們對病毒感染細胞與細胞相互作用的豐富性和復雜性有了更深的認識和理解。

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