鈣磷代謝的調節
體內鈣、磷代謝的平衡主要由甲狀旁腺素、1,25-(OH) 2 D 3 和降鈣素來調節。
(一)甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)
1.合成及分泌
甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素,成熟PTH含84個氨基酸殘基,分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。
PTH的合成遵循典型的胞內多肽合成途徑。首先合成的是含115個氨基酸的前甲狀旁腺激素原(Pre Pro PTH)。
在粗面內質網切除N端25個氨基酸的信號肽,降解為激素原(Pro PTH),含90個氨基酸殘基,無生理活性。Pro PTH在高爾基體中進一步切去N端6個氨基酸殘基,組裝為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。
完全相同的生物活性。主要受體結合位點在1-6,它的切除會導致全部生物活性喪失。C-未端片斷不具有生物活性,但決定PTH的免疫原性,這在PTH放射免疫測定時應注意。
PTH在血液中的半衰期僅數分鐘,甲狀旁腺細胞內PTH的儲存亦有限。因而,分泌細胞不斷進行PTH的合成及分泌。血鈣是調節PTH水平的主要因素,血鈣不僅調節PTH的分泌,而且影響PTH的降解。
低血鈣的即刻效應(幾秒鐘內)是刺激貯存的PTH的釋放,而持續作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調節外周血PTH水平的主要機制。當血Ca2+水平下降時,體內PTH降解速度減慢,血中PTH水平增高。
此外,1,25-(OH) 2 D 3 與PTH分泌也有關系,當血中1,25-(OH) 2 D 3 增多時,PTH的分泌減少,降鈣素則可促進PTH分泌。一方面是通過降低血鈣的間接作用,另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。
(二)生理作用PTH作用的靶器官是腎臟,骨骼和小腸。PTH作用于靶細胞膜
上腺苷酸環化酶系統,增加胞漿內cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平。前者促進線粒體內Ca2+向胞漿透出,后者則作用于細胞膜外側,增加Ca2+向細胞內透入,使細胞漿Ca2+濃度升高,于是細胞膜上的“鈣泵”被激活,將Ca2+大量輸送到細胞外液。PTH作用的總效應是升高血鈣。
1.對骨的作用
PTH具有促進成骨和溶骨的雙重作用。實驗研究表明小劑量PTH可促進成骨作用,而大劑量則可促進溶骨作用。PTH可刺激骨細胞分泌胰島素樣生長因子I(IGF),從而促進骨膠原和基質的合成,利于成骨作用。
臨床上利用此作用,給骨質疏松癥患者連續使用小劑量PTH治療,取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細胞的數量和活性增加,破骨細胞分泌各種水解酶,并且產生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質,使骨基質及骨鹽溶解,釋放鈣和磷到細胞外液。但PTH只引起血鈣升高;而血磷卻減少,其原因在于PTH對腎臟的作用。
2.對腎臟的作用
PTH對腎臟作用出現最早,主要是增加腎近曲小管對Ca2+的重吸收,降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對磷的重吸收。其機理是通過細胞膜受體和cAMP系統,改變細胞膜對Ca2+通透性,使Ca2+內流增多、胞漿內Ca2+濃度升高,減低腔面對Na+通透性,Na++交換減少,Na+、HCO3-排出增多,磷排出也相應增加。
同時,通過漿膜面的“鈣泵”使Ca2+進入血液,其結果使尿鈣減少,尿磷增多,最終使血鈣升高,血磷降低。
3.對小腸的作用
PTH對小腸的鈣、磷吸收的影響,一般認為是通過激活腎臟1α-羥化酶,促進1,25-(OH) 2 D 3 的合成而間接發揮作用的,此效應出現得較為緩慢。
(二)1,25-(OH) 2 D 3
1.合成及調節
1,25-(OH) 2 D 3 是一種激素,由維生素D3在體內代謝生成,是維生素D3在體內的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經過一系列的酶促反應生成1,25-(OH) 2 D 3 ,再經血液運輸到小腸、骨及腎等靶器官發揮生理作用。
皮膚:膽固醇代謝中間產物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉變為前維生素D3(previtamin D3),后者在體溫條件下經36小時自動異構化為維生素D3。
(2)肝臟:皮下轉化生成及腸道吸收的維生素D3入血后,與維生素D結合蛋白(DBP)結合運送到肝臟,在肝細胞微粒體中維生素D-25羥化酶催化,轉變為25-(OH)D3。維生素D-25羥化酶受產物25-(OH)D3的反饋抑制。合成的25-(OH)D3再與DBP結合而運輸,它是血漿中維生素D3的主要形式。
(3)腎臟:肝臟生成的25-OH)D3經血運往腎臟,在腎近曲小管上皮細胞線粒體內1α-羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫蛋白和細胞色素P450)的作用下,轉變成1,25-(OH) 2 D 3 。此外,腎臟中還有24,25-(OH) 2 D 3 及1,24,25-(OH) 2 D 3 等代謝產物。其活性均較弱。
(4)調節:1,25-(OH) 2 D 3 的合成受多種因素影響和調控。主要通過1α-羥化酶調節,主要影響因素有PTH、血液和細胞外液磷酸鹽濃度、1,25-(OH)
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