第三節 膜受體介導的信號轉導
與脂溶性的化學信號不同，親水性信號分子(所有的肽類激素、神經遞質和各種細胞因子等)均不能進入細胞。它們的受體位于細胞表面。這些受體與信號分子結合后，可以誘導細胞內發生一系列生物化學變化，從而使細胞的功能如生長、分化及細胞內化學物質的分布等發生改變，以適應微環境的變化和機體整體需要。這一過程可以稱之為跨膜信號轉導。在這一信號轉導過程中，信號分子不進入細胞。雖然有些信號分子與受體結合后可以發生內化(internalization)，但這不是主要的作用方式。這種位于膜表面的受體所介導的信號傳遞主要表現為，各種參與信號傳遞的信號分子的構象、濃度或分布發生變化，各種信號分子之間發生相互識別和相互作用。
一、膜受體的分類
隨著越來越多的膜表面受體被純化，其結構及轉導信號的方式逐步得以闡明。目前，按照受體的結構及其作用方式可將其分為三大類。這三大類受體在配體種類、受體的一般結構和功能及細胞對之發生反應的方式上有所不同，見表21－2。
Table 21－2 Classification of Membrane Receptors:Characteristics of Three Groups of Receptors
Characteristics Ion Channel
Receptors G-Protein-Linked
receptors Recetpors with a Single
Transmembrane Domain Endogenous ligands Neurotransmitter Neurotransmitter Growth factor hormone Hormone Cytokine Auloacoid Chemotactic factor Exogenous stimulant Structure Oligomer with a pore Probably monomer Monomer of oligoner with (±）catalytic domain Number of transmem Four per subunit Seven One per subunit bane segments Function Ion channel Activation of G proteins Tyrosine kinase Giuanylate cyclase(?) Cellular responses Depolarization or Depolarization or Regulation of function hyperpolarization hyperpolarization and expression of Regulation of function proteins and expression of Proliferation or proteins differentiation
二、膜受體信號轉導的分子機理
(一)離子通道型受體及其信號轉導
離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體。這種離子通道與受電位控制的離子通道及受化學修飾調控的離子通道不同，它們的開放或關閉直接受配體的控制，其配體主要為神經遞質。
圖21－8顯示了作為離子通道受體的典型代表－乙酰膽堿受體的結構模式。乙酰膽堿受體是由5個同源性很高的亞基構成，包括2個α亞基，1個β亞基，1個γ亞基的和1個δ亞基。每一個亞基都是一個四次跨膜蛋白，分子量約60kd，約由500個氨基酸殘基構成。推測跨膜部分為四條α螺旋結構，其中一條α螺旋含較多的極性氨基酸，就是由于這個親水區的存在，使五個亞基共同在膜中形成一個親水性的通道。乙酰膽堿的結合部位位于α亞基上。
乙酰膽堿受體可以以三種構象存在(圖21-9)。兩分子乙酰膽堿的結合可以使之處于通道開放構象，但即使有乙酰膽堿的結合，該受體處于通道開放構象狀態的時限仍十分短暫，在幾十毫微秒內又回到關閉狀態。然后乙酰膽堿與之解離，受體則恢復到初始狀態，做好重新接受配體的準備。
離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位的改變，可以認為，離子通道受體是通過將化學信號轉變成為電信號而影響細胞的功能的。
離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體，也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。
(二)G蛋白偶聯型受體及其信號轉導
G蛋白偶聯型受體包括多種神經遞質、肽類激素和趨化因子的受體，在味覺、視覺和嗅覺中接受外源理化因素的受體亦屬G蛋白偶聯型受體。這類受體在結構上均為單體蛋白，氨基末端位于細胞外表面，羧基末端在胞膜內側。完整的肽鏈要反復跨膜七次(圖21-10)，因此亦有人將此類受體稱為七次跨膜受體。由于肽鏈反復跨膜，在膜外側和膜內側形成了幾個環狀結構，它們分別負責與配體(化學、物理信號)的結合和細胞內的信號傳遞。其胞漿部分可以與一種GTP結合蛋白(簡稱G蛋白)相互作用，這種G蛋白是該信號傳遞途徑中的第一個信號傳遞分子，這也是這類受體被稱為G蛋白偶聯型受體的原因。
G蛋白偶聯受體的信號傳遞過程包括
(1)配體與受體結合，
(2)受體活化G蛋白；
(3)G蛋白激活或抑制細胞中的效應分子；
(4)效應分子改變細胞內信使的含量與分布，
(5)細胞內信使作用于相應的靶分子，從而改變細胞的代謝過程及基因表達等功能。本節將逐一介紹這一過程的主要環節。
1.G蛋白的循環或活化(G Protein Cycle)
G蛋白偶聯型受體的信號轉導途徑中的第一個信號傳遞分子是G蛋白，其活化過程稱為G蛋白循環。
G蛋白以α、βγ亞基三聚體的形式存在于細胞質膜內側。α亞基已發現有20余種，分子量為36～52kd。α亞基具有多個活化位點，其中包括可與受體結合并受其活化調節的部位、與βγ亞基相結合的部位、GDP或GTP結合部位以及與下游效應分子相互作用的部位等等。α亞基還具有GTP酶活性。α亞基結合GDP時是無活性狀態，而與GTP結合時則為有活性狀態，GTP的水解又使其返回無活性狀態。
G蛋白中的β和γ亞基亦有數種，但不及α亞基種類多。在細胞內，β和γ亞基形成緊密結合的二聚體，只有在蛋白變性條件下方可解離，因此可以認為它們是功能上的單體。βγ亞基的主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質膜內側。近年來的研究表明，βγ亞基亦可作用于其下游效應分子。
G蛋白循環的具體過程可見圖21-11。當物理或化學信號刺激受體時，受體活化G蛋白使之發生構象改變。α亞基與GDP的親和力下降，結合的GDP為GTP所取代。α亞基結合了
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