內(nèi)生致熱原

（一）白細胞致熱原

1.細胞來源　1984年Beeson等首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無菌性滲出白細胞培育于無菌生理鹽液中，能產(chǎn)生釋放致熱原，并稱之為白細胞致熱原（leucocytic pyrogen，LP）。為表示其來自體內(nèi),又稱之為內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP）。現(xiàn)在已經(jīng)證明，白細胞中的單核細胞是產(chǎn)生LP的主要細胞。此外，組織巨噬細胞，包括肝星狀細胞、肺泡巨噬細胞、腹腔巨噬細胞和脾巨噬細胞等，以及某些腫瘤細胞，均可產(chǎn)生并釋放LP。

近年來對LP的系統(tǒng)研究中，發(fā)現(xiàn)它除引起發(fā)熱外，還引起許多疾病急性期反應(yīng)，表明其生物活性與白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，現(xiàn)已公認LP就是IL-1。由于從不同側(cè)面研究IL-1或LP，對它的細胞來源有了更多了解。根據(jù)目前所知，能產(chǎn)生IL-1（LP）的細胞種類。

激活過程可能從激活物的有效成分與產(chǎn)LP細胞膜的特異受體結(jié)合開始，然后發(fā)生吞噬（以及消化細菌）。此時細胞產(chǎn)生一系列的代謝反應(yīng)，包括耗氧量增多、糖酵解增強，以及各種水解酶的釋放等。曾有人認為激活過程就是吞噬過程，但進一步的研究表明，事實不盡如此，當吞噬被事先制止時，某些激活物顆粒仍然能發(fā)揮激活作用。2.產(chǎn)生和釋放 產(chǎn)LP細胞如何產(chǎn)生和釋放LP，根據(jù)對人體白細胞體外培育實驗的觀察，這一過程包括三個階段，即激活、產(chǎn)生和釋放。                                                                                                                                                                     

一般在激活后（指體外培育）1～2小時，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培養(yǎng)基中的同位素標記氨基酸能摻入到新生成的LP中；若加入蛋白質(zhì)和核糖核酸的合成抑制物，則可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白質(zhì)來保證。已證明LP合成是需能過程。給氟化鈉能阻止合成。

過了此期，即在激活2小時之后，似乎不再需要蛋白質(zhì)的新合成了。因為在此之后加入蛋白質(zhì)合成抑制物，已不再影響LP的生成和釋放了。

血白細胞合成的LP，在3～16小時內(nèi)釋放。在此期LP可能由非活化型經(jīng)酶的作用，轉(zhuǎn)化為活化型。不像合成是需能的，釋放LP是不需能的過程；阻斷細胞呼吸不干擾LP的釋出只有細胞死亡或破裂才中止釋放。因此LP可能是通過細胞膜而釋出的。

3.化學(xué)性質(zhì) 據(jù)目前所知，LP大致是一種較小分子的蛋白質(zhì)，共耐熱性低，加熱70℃20分鐘即可破壞其致熱活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或鏈霉蛋白酶，都能破壞其致熱性。

LP在體內(nèi)的動力學(xué)尚欠系統(tǒng)研究，但已知它主要由腎臟清除。

LP的分子量各家報道不一，多數(shù)認為人或兔的LP約13～15KD；也有人報道，人體提純的LP有15KD和38KD兩種，后者同樣不耐熱，也可為胰蛋白酶所破壞。后來的資料表明，較大分子的LP可能是分子量為15KD的LP的三聚體。據(jù)報道，人體和小鼠腫瘤細胞也可釋出不同分子量的LP，可能是二聚體或三聚體。

LP的等電點有兩型，即p17和p15這兩型都有相同的致熱性和其它生物活性。

4.抗原性和致熱性交叉反應(yīng)LP表現(xiàn)高度的抗原特異性。在兔體內(nèi)對人體LP產(chǎn)生的抗體，只能破壞人體LP的致熱性，而對家兔、豚鼠和猴的LP的致熱性不能破壞。根據(jù)這種抗原特異性，有的實驗室已建立對人體LP的放射免疫檢測方法。

雖然LP有高度抗原特異性，但其致熱性則在某些種系動物中可呈交叉反應(yīng)。例如人體LP可引起家兔或小鼠發(fā)熱；家兔LP能引起蜥蜴發(fā)熱，大鼠LP可引起家兔發(fā)熱。這種交叉致熱性表明，上述不同種系動物產(chǎn)生的LP，必然有共同的有效部分，能為其靶細胞的特異受體所接受。

5.生物學(xué)效應(yīng) LP有明顯的致熱性。從家兔滲出白細胞制備的LP，其粗提物的致熱性約為300～400μg蛋白質(zhì)引起家兔（約2.5～3.0kg體重）平均發(fā)熱1℃；經(jīng)濾膜過濾和層析濾過而獲得的較純的LP，致熱性約為0.1～0.2μg引起家兔發(fā)熱1℃。表明LP的致熱性很強。

除發(fā)熱效應(yīng)之外，LP還能引起疾病急性期的多種反應(yīng)，包括中性粒細胞增多、低鐵血癥、低鋅血癥、高銅血癥、肝臟急性期蛋白合成增多。后者包括纖維蛋白原、結(jié)合珠蛋白、血漿銅藍蛋白、C-反應(yīng)蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉樣物質(zhì)A及某些補體成分等。與此同時還出現(xiàn)肌肉蛋白水解增多和氨基酸血癥，以保證急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反應(yīng)的一種中介分子或系列中介分子之一。

（二）新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)生致熱原

除LP外，近年來又發(fā)現(xiàn)三種內(nèi)生致熱原。

1.干擾素 干擾素（interferon,IFN）是細胞對病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，這種糖蛋白物質(zhì)去糖后仍具活性。由人類白細胞誘生的hIFN，已應(yīng)用于臨床，有抗病毒，抑制細胞尤其腫瘤細胞生長的作用。1984年Dinarello等證明，給家兔靜脈內(nèi)注射hIFN。能引起單相熱，其致熱性不是由于污染ET。對ET產(chǎn)生耐受性的小鼠，注射hIFN仍引起發(fā)熱且不減弱；其致熱性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性發(fā)熱期間，循環(huán)血未出現(xiàn)LP；體外培育單核細胞加入適量hIFN不引起LP的釋放。給貓腦室內(nèi)（intracerebroventricular,ICV）注射hIFN照例引起發(fā)熱，表明它本身具有致熱性。

2.腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）也是巨噬細胞分泌的一種蛋白質(zhì)，ET能誘生之。重組TNF（rTNF）已用于臨床1期治療腫瘤，有非特異殺傷腫瘤細胞的作用，給人注射能引起發(fā)熱反應(yīng)。Dinarello等（1986）用家兔實驗驗證其致熱性：靜脈內(nèi)注射1μg/kg迅速引起單相熱，10μg/kg引起雙相熱，在第二熱相血漿中出現(xiàn)循環(huán)LP。體外實驗證明。rTNF能激活單核細胞產(chǎn)生LP。TNF在70℃中加熱30分鐘，失去致熱性50%。加熱的10μg/kg只引起單相熱。但LP加熱70℃30分鐘，則失去全部致熱性。TNF不同于ET，每天注射不出現(xiàn)耐受性。Dinarello等認為TNF雙相熱的第一熱峰是TNF直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞所致，第二熱相是通過LP而引起的。

3.巨噬細胞炎癥蛋白-1 最近Wolpe等（1988）新發(fā)現(xiàn)一種單核細胞因子，是一種肝素-結(jié)合蛋白質(zhì)，對人體多形核白細胞有化學(xué)促活作用（chemokinesis），在體外能引起中性粒細胞產(chǎn)生H2O2，皮下注射此因子能引起炎癥反應(yīng)，故稱之為巨噬細胞炎癥蛋  白-1（macrophageinflammatory protein-1，MIP-1）。進一步研究（Davatelis等，1989）發(fā)現(xiàn)，MIP-1給家兔靜脈內(nèi)注射引起劑量依賴性發(fā)熱反應(yīng)，熱型呈單相。其致熱性既不是由于污染ET，也不是由于含有LP或TNF，也不依賴于PGE，表明它是另一種具有致熱性的EP。

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