多肽合成的硫模板機理

氨基酸縮合形成多肽次級代謝產物有三種不同的機理。

①氨基酸活化生成磷酸酯，然后被一種特定的酶催化縮合。谷胱甘肽就是在初級代謝階段合成的，一些小肽通常也都用這種方法合成，如蛋白酶抑制劑亮抑蛋白酶肽（Leupep-tin）；

②大分子聚肽鏈通過蛋白質合成的常規途徑經轉錄-翻譯系統合成；

③經多酶復合物將氨基酸活化后按硫模板機理縮合。

本節將要介紹的是第三種機理。

多肽合成的硫模板機理包括以下步驟：①氨基酸與ATP反應在羧基上形成腺苷單磷酸酯而被活化；②氨基酸轉移到酶的巰基，根據多酶復合物確定的次序形成巰酯鍵；③由巰酯鍵的斷裂提供能量，在第一個氨基酸的羧基和第二個氨基酸的氨基間形成一個肽鍵；④類似地，二肽的巰酯鍵斷裂，與第三個氨基酸的氨基形成肽鍵。重復這一過程直至完成多肽抗生素肽鏈的合成。催化該過程的酶復合物最多可以有四個多酶體系組成，每個多酶體系獨立完成一些氨基酸的活化、硫酯化和肽鍵形成過程，有時這些酶系還具有一些額外的功能，如L-氨基酸轉化為D-氨基酸及為S-腺苷基蛋氨酸提供甲基的酰胺氮原子上的甲基化反應等。縮肽類抗生素的生物合成中，氨基酸和羧酸都是抗生素的建筑構件，最終形成酯鍵和酰胺鍵交替的鏈。

短桿菌肽S是一個環狀多肽抗生素，由兩條相同的五肽鏈頭尾連接而成。它的合成由兩個可溶性酶GS1和GS2催化，兩者的相對分子質量分別為130000和500000。GS1酶負責苯丙氨酸的活化、消旋、D-氨基酸的硫酯化；GS2酶則負責另外四個氨基酸的活化并作為它們的載體。然后合成五肽鏈，最后首尾相接形成短桿菌肽S。

近年來的研究工作已經證明，青霉素和頭孢霉素類抗生素也是由多酶體系通過硫模板機理開始合成的，而且從Aspergillus nidulans，Cephalosporium acremonium和Streptomyces clavuligerus分離提純了ACV合成酶，該酶的功能是活化α-氨基己二酸（在β-羧基基團處）、胱氨酸和纈氨酸，然后將活化的氨基酸與酶結合形成硫酯并將L-纈氨酸轉化為D-纈氨酸，將上述氨基酸聚合成三肽δ-氨基已二酸基胱氨酸基D-纈氨酸。在青霉素和頭孢霉素類抗生素的生物合成中，該三肽在異青霉素N合成酶的催化下成環形成異青霉素N，這是β-內酰胺類抗生素生物合成的最后一個中間產物。