真有對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的革蘭陰性桿菌嗎？
從事抗感染的醫(yī)務(wù)人員都知道，萬(wàn)古霉素通常是對(duì)付革蘭陽(yáng)性球菌感染的“最后一道防線”，但是這道防線對(duì)革蘭陰性桿菌卻束手無(wú)策。這是因?yàn)楦锾m陽(yáng)性球菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)與革蘭陰性桿菌有很大不同。萬(wàn)古霉素作為第一個(gè)問(wèn)世的糖肽類抗生素,最重要的抗菌機(jī)制的是其直接與細(xì)胞壁肽聚糖前體五肽側(cè)鏈末端D-丙胺酰-D-丙氨酸結(jié)合，阻止肽聚糖多聚酶的轉(zhuǎn)肽作用，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖前體的交叉聯(lián)結(jié)，使細(xì)胞壁不能形成三維空間結(jié)構(gòu)而發(fā)揮殺菌效果。
話雖如此，我們?nèi)栽谝恍┲改匣蛘咻^早的文獻(xiàn)中看到萬(wàn)古霉素治療黃桿菌屬、金黃桿菌屬、伊麗莎白金菌屬（最早均歸于黃桿菌屬）的方案。當(dāng)然，也有到不同的指南和文獻(xiàn)，認(rèn)為上述菌屬對(duì)萬(wàn)古霉素是耐藥的，孰是孰非？讓我們探個(gè)究竟。
問(wèn)題1：實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果如何？
圖左：吲哚金黃桿菌K-B法. 萬(wàn)古霉素抑菌圈直徑:18mm；圖中：粘金黃桿菌血瓊脂培養(yǎng)；圖右：腦膜炎伊麗莎白菌K-B法. 萬(wàn)古霉素抑菌圈直徑:19mm；
解讀：M100-s24 文件（2014年）刪除了葡萄球菌屬萬(wàn)古霉素紙片擴(kuò)散法的折點(diǎn)，如按腸球菌萬(wàn)古霉素紙片擴(kuò)散法的折點(diǎn)判斷，為敏感。
我們?cè)倏纯次墨I(xiàn)怎么說(shuō)
1997年發(fā)表于AAC的一篇名為《金黃桿菌和黃桿菌屬抗菌藥物敏感性的重新評(píng)估及可靠的藥敏測(cè)試方法》的文章，探討了這些細(xì)菌對(duì)不同抗生素的敏感性及適用的藥物敏感性測(cè)試方法。研究使用微量肉湯稀釋法測(cè)試58株臨床分離株（主要為腦膜炎伊麗莎白金菌和金黃桿菌屬），并與瓊脂稀釋法、E-test和紙片擴(kuò)散法的結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比。
結(jié)果顯示，微量肉湯稀釋法與瓊脂稀釋法和E-test的結(jié)果95%以上一致，58株菌萬(wàn)古霉素MIC50=32μg/ml。而紙片擴(kuò)散法的誤差率很高，特別是在使用葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，出現(xiàn)了37%的重大誤差和50%的輕微誤差。（劃重點(diǎn)：萬(wàn)古霉素紙片法的結(jié)果是不可靠的，抑菌圈大≠敏感）
結(jié)論：所有金黃桿菌和黃桿菌分離株對(duì)萬(wàn)古霉素均表現(xiàn)出耐藥性。微量肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法、E-test方法是可接受的檢測(cè)方法，紙片擴(kuò)散法的誤差率很高。
問(wèn)題2：這些菌屬對(duì)什么藥物相對(duì)敏感？
這些菌屬對(duì)抗生素的耐藥特征相似，對(duì)多種抗生素表現(xiàn)出高度的耐藥性，尤其是對(duì)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物的耐藥性較高。然而，它們對(duì)某些藥物仍然具有一定的敏感性。不同的文獻(xiàn)中顯示結(jié)果并不相同，最為敏感的為米諾環(huán)素，其次甲氧芐啶-磺胺甲噁唑、替加環(huán)素、喹諾酮類等。《熱病》對(duì)于腦膜炎伊麗莎白金菌感染推薦首選氧氟沙星或甲氧芐啶-磺胺甲噁唑，次選環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素。劃重點(diǎn)：對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥
(出處：熱病）
問(wèn)題3：為什么米諾環(huán)素會(huì)比替加環(huán)素敏感率高？
一篇名為《臨床分離的吲哚金黃桿菌的基因組及替加環(huán)素耐藥機(jī)制研究》，主要探討了吲哚金黃桿菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥機(jī)制。
替加環(huán)素耐藥機(jī)制：tet(X2)基因的作用：替加環(huán)素耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制與 tet(X2) 基因的存在有關(guān)。tet(X2)是一個(gè)可以編碼降解包括替加環(huán)素在內(nèi)的大多數(shù)四環(huán)素類抗生素的酶。然而，在研究菌株中，盡管攜帶有tet(X2)基因，該基因并未被表達(dá)。該菌株表現(xiàn)出對(duì)替加環(huán)素的耐藥性，與外排泵（尤其是ABC外排泵和RND家族外排泵）的作用密切相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)中，加入外排泵抑制劑后，替加環(huán)素的最小抑菌濃度（MIC）顯著下降，這表明外排泵對(duì)替加環(huán)素耐藥性起到了關(guān)鍵作用。
米諾環(huán)素敏感機(jī)制：盡管該菌株對(duì)替加環(huán)素耐藥，但對(duì)米諾環(huán)素仍然敏感。這是因?yàn)閠et(X2)基因并未表達(dá)，無(wú)法生成有效的酶來(lái)降解米諾環(huán)素等四環(huán)素類抗生素。因此，盡管細(xì)菌攜帶tet(X2)基因，但由于該基因的沉默，米諾環(huán)素仍對(duì)這些細(xì)菌有效。
來(lái)自陳玥藥師專家的治療點(diǎn)評(píng)：
產(chǎn)吲哚金黃桿菌在自然界中普遍存在，很少引起感染。但在免疫功能低下的患者中，可能引起血流感染、肺部感染、及各類與導(dǎo)管存在相關(guān)的感染，感染灶控制（如拔除導(dǎo)管）之外，需要進(jìn)行藥物治療。與伊麗莎白金菌有較為明確的治療推薦不同，產(chǎn)吲哚金黃桿菌文獻(xiàn)報(bào)道的案例數(shù)更少，基本依據(jù)體外藥敏進(jìn)行藥物選擇。文獻(xiàn)中提到的產(chǎn)吲哚金黃桿菌治療方案主要包括復(fù)方磺胺甲噁唑（單藥或聯(lián)合治療）、喹諾酮類、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦，也有報(bào)道使用亞胺培南西司他丁等。有研究建議應(yīng)該使用兩藥聯(lián)合治療。雖然米諾環(huán)素可能體外敏感，但文獻(xiàn)報(bào)道案例中使用該藥較少。
致謝：胡龍華 陳玥 教授
文章來(lái)源公眾號(hào)：菌的故事
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