嘌呤核苷酸的從頭合成途徑
早在1948年，Buchanan等采用同位素標記不同化合物喂養(yǎng)鴿子，并測定排出的尿酸中標記原子的位置的同位素示蹤技術(shù)，證實合成嘌呤的前身物為：氨基酸(甘氨酸、天門冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2和一碳單位(N10甲酰FH4，N、N10－甲炔FH4)。
嘌呤環(huán)合成的原料來源
隨后，由Buchanan和Greenberg等進一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過程。
出人意料的是，體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤堿基，然后再與核糖及磷酸結(jié)合，而是在磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤核苷酸。
嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進行，可分為兩個階段：
首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)；
然后通過不同途徑分別生成AMP和GMP。
下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過程。
1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反應：
IMP的合成
(1)5－磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物為α－D－核糖－5－磷酸，是磷酸戊糖途徑代謝產(chǎn)物。
嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase)催化，與ATP反應生成5－磷酸核糖－α－焦磷酸(5-phosphorlbosyl?α-pyrophosphate PRPP)。
此反應中ATP的焦磷酸根直接轉(zhuǎn)移到5-磷酸核糖C1位上。
PRPP同時也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。
因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過程的重要酶，此酶為一變構(gòu)酶，受多種代謝產(chǎn)物的變構(gòu)調(diào)節(jié)。
如PPi和2，3-DPG為其變構(gòu)激活劑。
ADP和GDP為變構(gòu)抑制劑。
(2)獲得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化，谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基團，形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。
此步反應由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步驟。
酰胺轉(zhuǎn)移酶為限速酶，受嘌呤核苷酸的反饋抑制。
(3)獲得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸與PRA縮合，生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。
由ATP水解供能。此步反應為可逆反應，是合成過程中唯一可同時獲得多個原子的反應。
(4)獲得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylgly?cinamide ribotide FGAR)。
由N10-甲酰-FH4提供甲酰基。
催化此反應的酶為GAR甲酰轉(zhuǎn)移酶(GAr transtormylase)。
(5)獲得嘌呤的N3原子：第二個谷氨酰胺的酰胺基轉(zhuǎn)移到正在生成的嘌呤環(huán)上，生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反應為耗能反應，由ATP水解生成ADP＋Pi，供能。
(6)嘌呤咪唑環(huán)的形成：FGAM經(jīng)過耗能的分子內(nèi)重排，環(huán)化生成5－氨基咪唑核苷酸(5－aminoimidazole ribotide,AIR)。
(7)獲得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR羧化酶(AIr carboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide,CAIR)。
(8)獲得N1原子：由天門冬氨酸與AIR縮合反應，生成5－氨基咪唑－4－(N－琥珀酰胺)核苷酸(4－aminoimidazole－4－(N－succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反應與(3)步相似，由ATP水解供能。
(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲酰轉(zhuǎn)移酶催化下脫去延胡索酸生成5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸(5－aminoimidazole－4－carboxamide ribotide,AICAR)。(8)、(9)兩步反應與尿素循環(huán)中精氨酸生成鳥氨酸的反應相似。
(10)獲得C2：嘌呤環(huán)的最后一個C原子由N10－甲酰－FH4提供，由AICAR甲酰轉(zhuǎn)移酶催化AICAR甲酰化生成5－甲酰胺基咪唑－4－甲酰胺核苷酸(5－formaminoimidazole－4carboxyamideribotide,FAICAR)。
(11)環(huán)化生成IMP：FAICAR脫水環(huán)化生成 IMP。
與反應(6)相反，此環(huán)化反應無需ATP供能。
? 2.由IMP生成AMP和GMP
上述反應生成的IMP并不堆積在細胞內(nèi)，而是迅速轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP。
AMP與IMP的差別僅是6位酮基被氨基取代(圖8－5)。
此反應由兩步反應完成。
(1)天門冬氨酸的氨基與IMP相連生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。
(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脫去延胡索酸生成AMP。
GMP的生成也由二步反應完成。
(1)IMP由IMP脫氫酶催化，以NAD＋為受氫體，氧化生成黃嘌呤核苷酸(xanthosine monophosphate,XMP)。
(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反應由GMP合成酶催化，由ATP水解供能。
IMP分別生成AMP和GMP
3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。
要參與核酸的合成。
一磷酸核苷必須先轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿岷塑赵龠M一步轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岷塑铡?/span>
二磷酸核苷由堿基特異的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化，由相應一磷酸核苷生成。
例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP
二磷酸核苷激酶對底物的堿基及戊糖(核糖或脫氧核糖)均無特異性。
此酶催化反應系通過“乒乓機制”，即底物NTP使酶分子的組氨酶殘基磷酸化，進而催化底物NDP的磷酸化。
反應△G≈0，為可逆反應。
4.嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)
從頭合成是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸的主要途徑。
但此過程要消耗氨基酸及ATP。
機體對合成速度有著精細的調(diào)節(jié)。
在大多數(shù)細胞中，分別調(diào)節(jié)IMP，ATP和GTP的合成，不僅調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸的總量，而且使ATP和GTP的水平保持相對平衡。
嘌呤核苷酸合成調(diào)節(jié)網(wǎng)可見
嘌呤合成的調(diào)節(jié)網(wǎng)
IMP途徑的調(diào)節(jié)主要在合成的前二步反應，即催化PRPP和PRA的生成。
核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反饋抑制。
磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反饋抑制。
ATP、ADP和AMP結(jié)合酶的一個抑制位點，而GTP、GDP和GMP結(jié)合另一抑制位點。
因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的獨立和協(xié)同調(diào)節(jié)。
此外，PRPP可變構(gòu)激活磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶。
第二水平的調(diào)節(jié)作用于IMP向AMP和GMP轉(zhuǎn)變過程。
GMP反饋抑制IMP向XMP轉(zhuǎn)變，AMP則反饋抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岽晁幔瑥亩勒蛇^多AMP和GMP。
此外，腺嘌呤和鳥嘌呤的合成是平衡。
GTP加速IMP向AMP轉(zhuǎn)變，而ATP則可促進GMP的生成，這樣使腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的水平保持相對平衡，以滿足核酸合成的需要。
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