細胞癌基因的激活
細胞癌基因的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情況下轉變成致癌性的，大體上有以下幾種激活方式。
1、插入激活 例如逆轉錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細胞后，病毒 基因組 的LTR整合到細胞癌基因c-mos鄰近處，使c-mos處于LTR的強啟動子和增強子作用之下而被激活，導致成纖維細胞轉化為肉瘤細胞，又如禽類白細胞增生病毒ALV的E成分整合到雞細胞基因組c-myc附近。可使c-myc激活。因此在基因治療中使用逆轉錄病毒 載體 時必需考慮細胞癌基因的插入激活問題。
2、突變激活 典型的是各種ras基因的激活，參看表22-2。
表22-2 正常Ras蛋白和轉化Ras蛋白中氨基酸的變異
| ras基因 | 氨基酸的位置 | |||
| 12 | 13 | 59 | 61 | |
| H-ras-1來源的 正常人c-H-ras-1 人EJ膀胱癌癥 人HS242乳癌 鼠Harvey病毒v-H-ras | Gly GGC Val GTC Arg CGC | Gly | Ala Thr | Gln CAG Leu CTG |
| K-ras-2來源的 正常人c-K-ras-2 人Caalu肺癌 人SW480結腸癌 鼠Kirsten病毒v-K-ras | Gly Lys TGT Val GTT Ser | Gly | Ala Thr | Gln |
| N-ras來源的 正常人N-ras 人神經母細胞瘤 人早幼粒細胞 白血病 細胞系 人纖維肉瘤 人AML33 | Gly | Gly Asp | Ala | Gln Lys Lys Lys |
ras基因的表達產物Ras是一種小分子G蛋白，在信號轉導中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到嚴格控制，而突變了的Rad其GTP酶活性下降或喪失，失去了原有控制，致使增殖信號持續作用，細胞發生惡性轉化，如圖22-3所示。
圖22-3 Ras與GTP/GDP的相互作用及突變的RasR的作用
3、基因擴增 已發現人類腫瘤細胞中擴增的細胞癌基因如下表。
表22－3 人類腫瘤細胞中擴增的細胞癌基因
| c-onc | 腫瘤 | 擴增倍數 | DM/HSR* |
| c-myc | 早幼粒白血病細胞系HL60 | 20× | + |
| 小細胞肺癌細胞系 | 5-30× | ？ | |
| N-myc | 原發神經母細胞瘤Ⅲ-Ⅳ級及神經母細胞瘤細胞系 | 5-1000× | + |
| 視網膜母細胞瘤 | 10-200× | + | |
| 小細胞肺癌 | 50× | + | |
| L-myc | 小細胞肺癌 | 10-20× | ？ |
| c-myb | 急粒AML | 5-10× | ？ |
| 結腸癌細胞系 | 10× | ？ | |
| c-erbB | 類表皮癌細胞系，原發膠質瘤 | 30× | ？ |
| c-K-ras | 原發肺癌，結腸癌，膀胱癌，直腸癌 | 4-20× | ？ |
| N-ras | 乳癌細胞系 | 5-10× | ？ |
＊DM：雙微體；HSR：均勻染色區
4、基因重排/染色體易位
典型的如伯基特淋巴瘤細胞的染色體易位t（8：14），致使c-myc激活，參看表22-4和圖22-4。
圖22-4 Burkitt淋巴瘤常見的染色體易位t(8:14)
表22-4 染色體異常與癌基因重排
| 癌基因 | 染色體定位 | 異常 | 人類腫瘤 |
| c-myc | 8q24 | t(8:14),t(8:22) | Burkitt淋巴瘤 |
| t(2:8) | |||
| bcl-1 | 11q13 | t(11:14) | B細胞淋巴瘤 |
| bcl-2 | 18q21 | t(14:18) | |
| tcl-2 | 11q13 | t(11:14) | T細胞淋巴瘤 |
| c-abI | 9q34 | t(9:22) | 慢粒CML |
| bcr | 22q11 | ph | |
| c-mos | 8q22 | t(8:21) | 急粒AML |
| c-myb | 6q22-24 | t(6:14) | 卵巢癌 |
| c-sis | 22q12 | t(11:22) | Erwing網瘤 |
| blym | 1q32-ter | 缺失，HSR | 神經纖維瘤 |
| c-K-ras | 6q21 | 斷裂 | ANLL |
| 6q三體性 | 視網膜母細胞癌 | ||
| c-erbA | 17q21 | 斷裂 | ANLL |
已知B淋巴細胞中免疫球蛋白重鏈基因表達十分活躍，其啟動子為強啟動子，且在CH-VH之間還有增強子區，c-myc易位后與IG重鏈基因的調控區為鄰，因而被激活。正常情況下，位于c-myc5’端的兩個啟動子受到c-myc產物的反饋抑制，由此重排時5’端序列有丟失，結果擺脫了抑制而表達增強。
不同的癌基因有不同的激活方式，一種癌基因也可有幾種激活方式。例如c-myc的激活就有基因擴增和基因重排兩種方式，很少見c-myc的突變；而ras的激活方式則主要是突變，1985年Slamon檢測了20種54例人類腫瘤中的15種癌基因，發現所有腫瘤都不止一種癌基因發生改變。細胞轉化實驗證明，各種癌基因之間存在協同作用。例如，單獨v-myc或EJ-ras都不能使大鼠胚胎成纖維細胞轉化，但是若將二者共轉染PEF，8天后80%的細胞發生變化，那么為什么單獨EJ-ras又可使Rat-1細胞轉化呢？原因是該細胞并非正常，而是已經永生化了的細胞，如果先用化學誘癌物或射線使正常大鼠原代成纖維細胞永生化，然后再用EJ-ras轉染，則可使之轉化，因此Weingerg按轉染細胞表型的變化將癌基因分為兩個類，一類是核內作用的能使細胞永生化的癌基因，例如myc，fos等，另一類是引起細胞惡性表型變化的定位于質膜和胞漿的癌基因，例如ras、erbB、src等。事實表明腫瘤的發生是多步驟，多因素的，不同的癌基因作用于腫瘤發生的不同階段。
不僅癌基因之間有協同作用，癌基因與抑癌基因之間也存在協同作用。
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