天然疫苗和人工疫苗
本綜述概述了細胞和抗體介導的免疫保護及免疫記憶的基本機制,以此為基礎,用抗原在免疫保護中的作用來評估疫苗研究的成功和困難,人類在出生后12~48個月期間,來自母乳和血清的獲得性抗體可避免兒童期常見病和其它感染性疾病.基于此事實,形成了這樣一種概念:獲得性抗體驟減了嬰幼兒的各種感染,所以使它們變成了有效的疫苗.如果沒有這種被動保護條件下的"天然疫苗",除非嬰幼兒在早期有效接種了各種疫苗且免疫系統發育成熟，否則會感染很嚴重的急性兒科疾病。盡管接種疫苗有可能在預防常見兒科急癥上有效,但對于一些看來輕癥的兒科感染象胃腸道感染和呼吸道感染，接種的疫苗好像無效,這種看似輕癥的感染最終可能激發免疫病理性疾病,哺乳習慣的改變可導致機體和感染之間穩態的破壞,而且從保健水平看,可導致疾病模式的改變,包括不斷頻發的某種自身免疫病和惡性病.
介紹:
在過去的100年間,對免疫記憶的特性已進行廣泛研究,不僅有免疫學家還有臨床大夫及大眾健康視角。免疫記憶的功能是研究保護性疫苗的基礎,有些疫苗對抵御兒童疾病和天花已證明很成功,世界范圍內接種了預防天花的病毒疫苗,使天花已經絕跡,然而,仍無有效的疫苗來防御結核、麻疹和寄生蟲病（如瘧疾、利什曼病和血吸蟲病），而且還無疫苗可預防人類免疫缺陷病毒（HIV），登革病毒，呼吸道合胞病毒，EB病毒，巨細胞病毒、輪狀病毒、單純皰疹病毒和乳頭狀瘤病毒等的感染及御防各種腫瘤。另外，一些抗病毒疫苗，象抗麻疹病毒和腮腺炎病毒的疫苗，一旦病毒入侵，遠不能提供完全的保護，這些成功和失敗證明我們對免疫記憶的本質還沒完全理解，這篇綜述提出了以下問題：人工疫苗是通過天然疫苗預測的嗎？疫苗的生理平衡是什么？對于免疫性和疫苗的哪些方面是我們未知的？
免疫保護的機制
抗感染的主要機制是非特異性機制（干擾素、補體、天然抗體、自然殺傷細胞、活化的吞噬細胞），還有一些其它的機制，這些非特異防御機制在宿主防御中起重要作用（95％），例如，干擾素受體缺失會使小鼠對病毒感染的敏感性提高好幾倍，特異性免疫從系統發生上看是一個相當新的防御系統，是宿主和感染源共同進化的結果。
`抗體和細胞是免疫系統的兩部分，它們擔負著以下重要任務，B細胞表面的免疫球蛋白受體和分泌的抗體直接識別復合折疊蛋白或糖抗原，保護性抗體通過與毒素結合或促進病原體的溶解使之失去活性，IgM和IgG對血液和淋巴系統中的抗原感染有免疫保護作用，IgA在粘膜防御中起保護作用，IgE激活皮膚和粘膜表面的肥大細胞和嗜堿性粒細胞。而T細胞識別的是由MHC分子遞呈在細胞表面的小肽，細胞毒性CD8＋T細胞特異性識別細胞自身合成的和MHCⅠ類分子遞呈的抗原肽，此路經不僅包括自身肽，還有病毒、胞內寄生菌和腫瘤抗原。吞噬性抗原是在吞噬溶酶體中加工處理后由MHCⅡ類分子遞呈，濾泡樹突狀細胞（DC）將抗原（自身感染的或含有感染的外源抗原或衰變的自身抗原）運送到器官的淋巴組織，因而DC通常在誘導T細胞介導的細胞免疫應答中直接發揮作用。T細胞主動遷移至外周固有組織，T細胞可通過直接接觸或通過特異性免疫介質（如干擾素或腫瘤壞死因子）的釋放來發揮作用，也可通過募集和活化巨噬細胞非特異性發揮作用。導致急性致死性感染的細胞毒性病毒或細菌一般可由可溶性擴散因子包括T細胞依賴性細胞因子（如γ干擾素和腫瘤壞死因子）和特異性中和抗體，使其得到有效的控制，非細胞毒性病原體通常不直接引起細胞或組織的損害。因而即使它們持續存在，也不會致病，，這種情況下免疫防御是由引起炎癥和組織損傷的穿孔素、細胞毒素和釋放細胞因子的T細胞介導的。既然免疫系統不能盡早地區分感染是否致細胞病變，那也不能從真正意義上預見它對宿主有益的最終結果，它只是對抗原產生的應答反應。
因而，免疫保護是適度防止各種致細胞損傷的感染和避免過度免疫應答導致組織損傷之間的一個平衡狀態。在抗無或弱細胞病變的感染時免疫失衡，出現病理損傷而致疾病的臨床例子有：TB，HBV,HCV,或HIV導致的AIDS。以下幾項說明T,B淋巴細胞反應是先天的，即：抗原結構，抗原定位，抗原劑量和抗原有效期（其作用在表1中已簡略歸納）。1、
通常T，B淋巴細胞應答僅在次級淋巴器官被誘導（如淋巴結，peyer's 片，脾臟）
2、
T細胞對有效劑量，并維持至少3～5天的定居在次級淋巴器官的細胞相關抗原發生應答，停留在次級淋巴器官外的抗原常被免疫忽略，另外，那些定居在初級或次級淋巴器官的抗原（如血清蛋白）可使所有有潛在激活活性的T細胞誘導調亡，這一過程稱為陰性選擇
3、
B細胞對高度重復，序列保守的抗原決定簇（尤其是和多克隆活化劑結合的抗原）產生應答，不依賴T細胞輔助，由半壽期短的IgM應答，這種抗原稱為T細胞非依賴性Ⅰ型抗原。其它多價但非保守的抗原，包括細胞表面的抗原，也將誘導B細胞的IgM型應答，不直接需要T細胞的輔助，稱為T細胞非依賴性Ⅱ型抗原。
通常，直接有T細胞輔助時，B細胞可被單價或多價抗原激活，需強調的是，如果抗原的劑量有限，則所有B細胞應答都依賴T細胞輔助。而且，轉換成常效的IgG并維持IgG的應答通常依賴連在特異載體上的T細胞輔助。在所有感染源上的高度重復的，超結晶的，均一的抗原決定簇與B細胞上的單價或多價的自身抗原有區別。
嚴格T細胞調控的IgG應答的結果是B細胞一般不被自身抗原誘導調亡，盡管它們對單價的抗原無應答，但它們仍有潛在的自身反應性。但這種自身反應性B淋巴細胞不會立即被誘導產生IgM或類別轉換為IgG應答，因為序列高度重復的自身抗原常也沒有連接多克隆的B細胞激活體。
所有有關免疫保護，免疫記憶，疫苗的討論，特異性是一個關鍵問題。免疫特異性在體內通過免疫保護和交叉免疫會直接檢測，對Ⅰ型小兒麻痹病毒（A血清型）的免疫保護不能抗Ⅱ型病毒的感染（B血清型），既然抗不同血清型病毒的CTLs和TH分散在各種血清型病毒之間，在人群中不同血清型抗原之間顯然無交叉保護。（如，小兒麻痹病毒Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ）,有此證明只有預存在的天然抗體和非激活的TH或CTLs可產生免疫保護。
有不同血清型的感染源常引起嚴重的損傷，導致急性疾病，病毒常可誘導大量特異性抗體，但只有中和性抗體有保護性，其它的抗體，特別是抗病毒內部抗原的抗體幾乎無保護作用，持續傳染病包括很多病毒如HBV,HCV,和HIV，特定的胞內菌如霉菌，及胞內寄生菌所致的感染，常由T細胞調控，但抗體也常起調控作用。
免疫性檢測
免疫應答怎樣檢測？檢測T細胞和中和抗體應答可評估保護性免疫的基本機制或所謂的免疫記憶，并可預測疫苗的效果。中和抗體的應答的檢測是通過體內病毒空斑的減少來評估的或是通過細菌毒素活性的中和來檢測。檢測需要觀察：中和抗體，通常是IgG型，必須有約108M－1或更高的親和力，并必須在濃度約10－8M（≥1μg/ml）時在血清中有效，使之對大鼠感染對照模型有保護作用。
可進行一個歷時4～5小時的體內試驗，檢測CTLs對感染的靶細胞或轉運濃度約10－9～10－10M的T細胞相關抗原的靶細胞的溶細胞活性，CTLs的保護能力與之有關。
下面的體內試驗結果可能高估了B,T細胞的活性和其預存的功能細胞數量：測得ELISA標記抗體的親和力＜107M－1，T細胞溶解的靶細胞可轉運濃度約10－6～10－7M的抗原肽。
這些結果可靠地顯示了體內緩沖鹽溶液中發生應答的活性細胞數量，但這只是間接的反應它們體內的活性狀態和保護性的免疫活性。
對于某些感染性疾病，有時可通過皮內接種抗原來檢測其免疫性，皮膚試驗可檢測T細胞介導的遲發型超敏反應（DTH），從經驗來看，DTH反應僅顯示對結核，麻瘋，肉狀瘤的免疫狀態，奇怪的是，為什么病毒的免疫狀態不能用DTH反應？牽強一點的解釋是：誘導DTH反應的抗原抗原性弱或降解太快，另一種解釋是：T細胞活化是DTH必需的，經皮內接種抗原常不能活化T細胞。除非感染源已持續存在于宿主，否則無皮膚水腫反應發生。例如，慢性肉芽腫性感染與大量的活性T細胞有關。相反，處于活動性感染和感染性免疫狀態的抗原可迅速誘導DTH反應。
免疫記憶
免疫記憶即是宿主在第二次接觸抗原后更迅速地產生高滴度的抗體或效應細胞。記憶狀態與增加的前導序列有關，能使免疫系統在第二次接觸抗原后反應迅速有效。記憶狀態與淋巴細胞上大量表面分子的捕獲有關。但整體機制仍不完全明了，關鍵是與免疫記憶有關的參數與抗重復感染的免疫保護無直接關系。因而，另一個可能機制就是免疫本身是低水平抗原介導的免疫應答，使T細胞激活并維持保護性抗體滴度，這將意味著免疫保護在抗原消失后將最終消失。這兩種觀點--固有的特異性和抗原介導的應答，兩者有本質的區別，關鍵是理解保護性免疫的功能。
屬于哪種免疫記憶?為什么？
那些感染了麻疹病毒，梅毒病毒，脊髓灰質炎病毒或各種其它病毒的人，以后他們對同樣的感染就有了免疫性，這種免疫性顯然與所謂的免疫記憶有關。對這種有趣的現象已進行了多年的免疫學研究和試驗。然而，從進化論上還不能解釋，出生前后的生命階段可能是理解免疫性和免疫記憶的進化論的關鍵。
在生理免疫無能時期，母體的保護性免疫記憶對胎兒，新生兒和幼兒的生存，即人類的生存是必需的。這里（可能過于簡單）我們認為，如果成年個體首次感染不能存活，他就不需記憶，如果存活的話，他在第二次感染時不需記憶即可存活。當然，免疫記憶對延長生命的益處也顯而易見，包括改善健康和動物免疫性。
被動獲得中和抗體的免疫保護完全是在出生前后獲得的，有兩個原因：第一，胎兒和嬰兒無免疫能力，因而，在脊椎動物（魚，鳥和哺乳動物）轉輸性免疫可能是必需的，第二，轉輸性免疫（由半壽期長的IgG介導）可降低感染程度并使活性"疫苗"處于適宜的環境。
感染源的進化和MHC多態性已經使免疫系統不能輕易篩選出能逃逸MHC限制性T細胞識別的高度變異的細胞。另一方面，在個體發育階段，MHC多態性使母體－胎兒之間的免疫原性關系更危險。母嬰之間移植物抗宿主或宿主抗移植物的潛在危險性通過胎盤接觸區MHC抗原表達的缺乏，母體反應性免疫抑制和出生前嬰兒幾乎完全免疫無能可大為減弱。母體血清中的保護性抗體以可溶的形式被動轉輸給胎兒來傳遞保護性免疫。這些抗體可保護嬰兒直到他們具有細胞免疫功能并產生TH依賴性的免疫保護和長壽期的中和抗體IgG反應。如后面討論的，母源抗體的基本作用是使嬰兒體內的病原減少到嬰兒能耐受的生理性疫苗狀態。轉輸性抗體的進化，對MHC多態性和MHC限制性T細胞介導的免疫性可能很重要。這說明在免疫無能的關鍵階段，通過適度的轉輸性抗體可有效地控制胞內感染菌。但還不夠，因為這種感染會威脅到物種的生存，嬰兒在出生后頭3～9個月不能自身產生抗體，需由母源抗體來保護。抗體通過胎盤（不能通過乳汁）傳到胎兒的血清中，人體乳汁中的抗體在腸道有活性，會影響腸道菌群，至少在斷奶前是這樣。與人，鼠對照，小牛出生時血清中無免疫球蛋白，因為母源免疫球蛋白不能通過完整的雙層胎盤傳遞。出生后的頭18小時，小牛經腸道獲得母體初乳中的免疫球蛋白，腸上皮細胞在這個短暫的時期將免疫球蛋白輸送到血液。如果此種情況不發生，小牛將沒有母源保護性抗體而在以后幾周內死于各種感染。他們自己尚未成熟的免疫系統不能立即發揮保護性免疫反應。
人類血清和乳汁中的抗體怎樣被誘導并保持足夠的滴度來保護子代？包括對所有所有相關感染性疾病的保護性抗體。對270天以前的胎兒和20天齡的小鼠，這種感染將威脅胎兒，新生兒和物種的生存。事實上，必須避免孕期的胞內感染，因為能導致流產或發育畸形（如麻疹和TORCH病發癥），整個物種對這類感染的高水平的免疫原性常使人忽略如何減少感染這一重要問題。動物免疫從群體和物種水平反映了敏感個體和免疫個體之間的平衡。這種平衡依賴于感染源（急性或持續性感染），還依賴于免疫水平（中和抗體的滴度，活性T細胞），動物分布的密度和遷移性，及整個動物群。因而，個體水平的免疫記憶也依賴于群體的免疫性。
所有致命的急性感染在青春期前必須由母體保護使其生存，從這個觀點看，典型的兒童期疾病代表了生殖期前感染－免疫共同進化的平衡歷程，免疫記憶代表了不斷積累的免疫歷程和孕前的保護。在現實中，宿主可能僅感染一次即可導致死亡，常發生在出生后的早期階段。母體抗體的垂直傳遞對母體的健康也有重要作用，但免疫球蛋白的重鏈和輕鏈不是編碼在X染色體上，免疫球蛋白水平和抗體的免疫不能作為一個額外的女性特征。
然而，免疫記憶從母體傳給子代由重要的荷爾蒙水平調控，這決定了在女性體內可產生比男性更強的全身抗體反應。這種抗體反應性增強了母體IgG垂直傳播給子代。但抗體依賴性自身免疫病女性與男性比率是5：1，也說明與這種抗體反應性有關。
T細胞記憶和B細胞記憶間的關系
T細胞記憶的作用是什么？中和抗體反應對相關的但型特異的病毒是受限的，不是由靜息Th或CTLs介導，而是由預存的大量特異性B細胞介導的（表2），記憶T細胞不能由母體傳給子代因為母體有免疫屏障。因而，為什么需要長壽期的細胞介導的記憶？這里必須討論兩個方面：（a）
特異T細胞介導的保護性免疫的作用，和（b）依賴活動的低水平感染的免疫的作用。它包括所謂的特異性感染－免疫和非特異性伴隨免疫。抗體依賴的記憶不能由短壽期的IgM維持，因為其半壽期僅有1～2天（表1），另外，因為缺乏受體，又是大分子，IgM不能通過胎盤或乳汁傳給子代，IgM到IgG的轉換需要靜息Th輔助使抗體半壽期延長達3周。另外，IgG更易溶解更易被各種Fc受體轉運，關鍵是可轉運到子代。下面提出的問題是高滴度的抗體或活化的保護性T細胞介導的免疫記憶是如何維持的？
免疫是否依賴抗原？
B細胞在缺乏抗原刺激時不能分化成熟為產生抗體的漿細胞，B細胞加工結合在膜表面免疫球蛋白的抗原以遞呈相關肽到MHCⅡ類分子，并從特異性Th細胞接受信號。這個過程對B細胞成熟為漿細胞是必須的。但此過程對靜息T細胞無效。靜息T細胞只能被APC誘導活化，包括DC遞呈輔助肽給MHCⅡ類分子。激活后，人和鼠體內很快顯示增多的特異性T,B細胞數量。但無特異抗原的靜息T，B細胞本身無保護作用。如在過繼轉輸試驗中（表4），保護要求預存在的抗體只由抗原刺激的B細胞成熟后產生。一些實驗表明，漿細胞半壽期很長，約150～300天。這個實驗的證據有一定的缺陷，因為對無保護性的由多價不明決定簇組成的抗原的抗體應答已經用于此實驗的研究。
保護性抗體的滴度隨時間的延長而下降[如抗白喉，抗破傷風毒素和抗風疹疫苗的抗體]，以上的研究均表明有保護作用的抗體中和或調理反應具有抗原依賴性。
細胞介導的免疫保護和保護性T細胞介導的免疫記憶是如何維持的？它們的作用是什么？多次鼠體試驗證明過繼的T細胞可抗無細胞毒性的病毒的急性感染并有抗腫瘤的作用。
在特定的條件下，此試驗也成功地證明對有細胞毒性的病毒也起作用，如在小鼠體內接種流感病毒。但如前所述，既使初始記憶性CD8+ T細胞和CD4+
T細胞有特異性，人和鼠仍然都不能有效的抗病毒的獨特型，這更有力地說明這種T細胞反應對獨特型無有效地保護作用。事實上，如果立即激活T細胞，激活的T細胞在活化期可顯示具有保護性的標志。對急性病毒感染（如棒狀病毒或流感病毒感染）特異的CD8+
T細胞，此期持續僅約三周，這里必須指出初始記憶T細胞只被淋巴器官中的抗原激活變成有保護作用的效應T細胞，因而，任何將大量抗原轉運到脾臟和淋巴結的試驗方案（例如，用106pfu的無細胞毒性的病毒靜脈或腹膜內感染小鼠，以對照能使宿主致死的強細胞毒性的病毒）都能在8~16小時內再次激活很大效應T細胞。這種再次激活的T細胞反應是立即保護。相反，相同的病毒經非淋巴途徑（如通過皮膚，粘膜或呼吸道）初次感染宿主后需要宿主體內預存在的初始T細胞快速清除新感染的外周細胞或宿主體內的抗體阻止粘膜感染或全身擴散。嚴格來說，淋巴系統外的外周再次感染是常見的自然感染途徑，此感染途徑精確地反應了初始T細胞相對緩慢地活力動力學。經歷很多感染性疾病（包括結核病，麻風病和有HIV存在但血清學陰性的AIDS）的病人檢測證明T細胞的記憶性能有效的抵抗內源性和外源性重復感染。然而，關鍵是此保護作用是由抗原驅使的，對個體和群體都有相關性。但對子代僅有間接的作用。嚴格受T細胞調控的感染無或低細胞毒性，或易變為弱毒株（如皰疹病毒），其動力學下降，有被抑制的趨勢，這些感染不會很快使宿主致死，而是趨于建立一種感染－免疫的平衡狀態。這個術語描述了低劑量的感染源和活性免疫抗體、T細胞反應協同存在，這種狀態發生在肉芽腫病（如沙門氏菌病，結核或麻疹），也常發生在外周非淋巴細胞或組織的低水平感染（包括皰疹病毒引起的神經細胞感染，巨細胞病毒引起的腎細胞或肺上皮細胞感染，和柯 奇病毒引起的β－島細胞或心肌細胞感染），這幾種感染的病灶能被體內激活的免疫應答很好的控制。抗結核或抗麻瘋的免疫應答可能專門由T細胞介導，但抗沙門菌，柯 奇病毒，皰疹病毒，沙粒病毒及風疹病毒的免疫應答還有中和抗體的參與。
很多不引起或輕度導致細胞病變的病毒，如HBV,HCV或HIV，可經胎盤垂直傳播，如在小鼠體內接種淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV），或更常見的在出生時經母親血液傳播[圖1]。由于子代無免疫能力，而母親對這些病毒無免疫防御能力，在這段免疫無能的時期，病毒感染沒有威脅到子代的生存，因而也不會威脅到宿主物種.一些持續存在的不引起細胞病變的感染可能會在宿主生命的晚期導致嚴重的疾病,如HBV感染40年后發生肝細胞癌的擴散.其他的病毒可能會導致慢性自身免疫性疾病或慢性免疫病理損傷(如AIDS).慢性持續感染的結局不影響物種的生殖和生存,因為結局出現的很晚.
另外,病毒在嬰幼期可通過外周粘膜或上皮細胞感染口腔(皰疹病毒,CMV),對于一些不穩定的有潛在致細胞病變的病毒感染,由于出生后在獲得性中和抗體的保護下,將削弱感染的程度,同時增強持續感染的建立,所以早期感染在臨床上常無嚴重表現.
免疫的維持
從群體免疫看,高滴度的保護性中和抗體主要存在于母體內,雄性體內也有,這在保護子代和物種的生存上是必須的.
高滴度的中和抗體的維持有賴于抗原再次暴露,抗原暴露可經三條途徑,第一,可經外源性感染,經此途徑典型的就是腦灰質炎病毒,新近有疫苗來源的變異病毒導致再次感染.然而,沙賓疫苗在家庭,學校的擴散及通過公共水池的傳播,使群體的免疫性增強,如下面要討論的,疫苗頻繁接種以前,幼兒期發生的亞臨床重復感染,在母源抗體的保護下,增強了個體和群體的免疫力.第二,再暴露可發生在內源性抗原,這種機制對于理解抗TB,麻疹,皰疹,HBV,HCV,HIV和很多寄生蟲的免疫很必要,有趣的例子是風疹病毒,它在宿主持續存在但不復制,是一種缺陷病毒,因為它丟失了功能性蛋白基質.感染野生型風疹的兒童極少數可能會發展為SSPE(亞硬化性全腦炎),這一例證表明,SSPE是最壞的結局.(這種結局最終將被疫苗完全阻止).最近,用一個探針做PCR發現,在兒童期感染野生型風疹病毒的60歲以上的病人進行尸檢,有25%陽性。同樣，人體內的HBV或小鼠體內的LCMV均維持在低水平，并反復刺激T，B淋巴細胞的免疫應答。第三,在濾泡樹突狀細胞(DC)上的抗原-抗體復合物維持很長一段時期,檳直接促進特異性B細胞,間接促進輔助性T細胞,既然早期內源性抗原在DC內經MHCⅠ類途徑表達,這些抗原的存在一般既不能激活CD8+T細胞也不能被CTLs清除,缺乏抗原刺激時,抗體應答最終將消失,這包括破傷風毒素,白喉毒素和滅活的脊髓灰質炎病毒疫苗的中和性抗體應答。這再次證明：長壽期的漿細胞單獨不能維持保護性抗體滴度。綜合考慮，T，B細胞免疫應答是受抗原的結構，劑量，定居位置，和有效期調控的。
疫苗和免疫
疫苗是醫學界的最大成功之一，有趣的是，所有的疫苗都是通過中和性抗體保護宿主，包括經典的抗細菌毒素，風疹，脊髓灰質炎和小痘病毒的疫苗等，疫苗一般不能阻止再感染，但能減弱感染程度，以阻止疾病的發生，因此，任何疫苗都不能提供完全的保護。典型的例子是抗痘病毒的疫苗，在二十世紀九十年代初期，波士頓的一次流行顯示：大約20％接種疫苗的兒童對再次感染無保護作用，Vonpirgnet評價了兒童接種疫苗后的免疫有效期，研究顯示保護僅有3周。當然，他不能檢測這些兒童體內的中和抗體和病毒血癥的情況，但他沒有報告重癥病例，這間接的說明
再次接種可阻止發展為腦炎。這些臨床經驗與以下解釋相一致。首先，如果感染源或疫苗完全清除，保護性T細胞介導的免疫記憶是短效的，第二，阻止病毒血液傳播的中和性抗體記憶是長效的，何種抗原及抗原能否維持有效的免疫應答，前面已討論過了。
成功的疫苗
所有有效并能對個人和群體提供肯定性保護的疫苗在三次增強接種后能誘導高滴度的長效期的中和性抗體應答，（表5）。不能很好發揮作用和誘導長期保護的疫苗，包括對TB，麻瘋和大多數寄生蟲感染的疫苗及抗一些病毒（皰疹病毒，單純皰疹病毒和HIV）的疫苗，這些病原感染的共同特征是：單純中和抗體在清除或控制感染方面是無效的，因為感染持續存在于淋巴器官外的神經細胞，上皮細胞或肉芽腫部位。然而，如上提及的，這些感染本身要么無細胞病變或引起微弱的細胞病變（HIV，麻疹等），或對有免疫力的宿主無致死性（如皰疹病毒），有效控制這些病原需T細胞介導的效應機制和保護性抗體。有趣的例子是HBV,抗HBV的中和抗體能提供有效的保護，相對于代表假物種的高度易突變的RNA病毒而言，這些DNA病毒很少發生變異，因此，多克隆的中和抗體反應一般能很有效的保護機體抗HBV感染。特別是T細胞介導的抗TB或麻瘋的保護常依賴于持續存在的活性效應T細胞，以控制持續感染的重復出現，傳播和擴散。然而，CD4＋T細胞記憶有賴于DC內儲存的免疫復合物型內源性抗原和肉芽腫組織內的內源性抗原的刺激（病原持續存在或抗原很難消化并和脂質混合在一起），高水平的保護性CD8＋T細胞記憶依賴于感染的持續存在和T細胞活性。如上所述，原因僅僅是：細胞內加工合成的肽常通過MHCⅠ類分子途徑。用特殊的方法可阻止這一途徑，但一般很難辦到，而且也不能違反常規。有些病毒在外周固體器官導致淋巴組織外感染，不引起細胞病變，細胞毒T細胞對此類病毒有很強的作用。不過雖然對急性期感染有很有效的保護，但這種細胞免疫應答也有負作用，因為會導致宿主細胞出現免疫病理損傷。因而，過度的細胞免疫應答攻擊太多的感染但無病理損傷的宿主細胞就導致疾病，嚴重時可導致死亡。這種免疫病理和免疫保護之間精細的平衡可由麻疹感染和HBV感染所致的疾病很好的闡明。HBV感染的人可能有陰性感染（低病毒，有效的免疫應答）或很快恢復的顯性感染或暴發性肝炎或慢性侵入性肝炎（都是大量病毒和快速T細胞應答或遲發型T細胞應答），是由約1～2％的HBV感染病人的免疫病理損傷導致的。嚴重的結果是形成陰性病毒攜帶狀態（大量病毒，微弱的T細胞應答或無T細胞應答）。
如前所述，相對于血清抗體，靜息細胞毒性T細胞不能傳給子代，因為常見的移植抗原母體和子代不同，因而，靜息細胞毒T細胞應答主要作用是防止病原體在宿主體內擴散，有效的早期應答限制了病毒誘導的疾病和免疫病理損傷所致的疾病。如果病毒能控制在低水平，就不好導致慢性疾病或延遲慢性疾病的發生。可是，如果病毒已擴散或再次擴散，可普遍產生嚴重的免疫病理性疾病。此種平衡還存在于麻疹，波及陰性感染和適度的免疫到出現結核結節致嚴重的形成麻瘋結節的麻瘋病。在所有這些里子中，很少能提供這樣的證據：即低水平的感染可維持保護性免疫或有效的免疫活性使感染維持在低水平。Mackaness提出一個新概念：感染－免疫，也稱為感染性免疫，來描述這一重要的共同進化的平衡。有趣的是，慢性感染－免疫狀態，不僅包括分枝桿菌也包括EBV,CMV,HSV和很多其它病毒，伴有細胞因子（IFNγ和TNF）作用后產生高活性的巨噬細胞和活化的NKs。這種伴隨免疫的狀態使很多其它低水平感染在非特異性的早期能很好的控制。因此，伴隨的非特異性感染－免疫不僅有利于預防非特異性感染也相對有助于增強宿主的天然抵抗力。因而，象分枝桿菌和很多寄生蟲導致的慢性低水平感染顯示了一個明顯的互利性共同進化的共生性平衡。
從以上這些，我們能得出結論：免疫性記憶代表的不是淋巴器官的特征，而是感染源和宿主共同進化的結果。保護性記憶可能反應了由抗原介導的低水平應答，抗原要么是作為免疫復合物儲存在DC上的抗原，或是再次接觸的內源性抗原（長期定居的感染源，如肉芽腫或外周固有器官象中樞神經系統，腎，肺，腮腺等內少量的感染細胞）或外源感染再次接觸。盡管抗體記憶對免疫無能的子代在傳遞保護性和減弱感染程度上是至關重要的，活化的T細胞（常合并有抗體）在調控宿主體內持續性感染也很重要。
還未問世的疫苗
因而我們所需要的是能持久維持免疫力的疫苗，不能致病，但能抗結核桿菌，麻疹病毒，HIV，和HCV，并能和中和抗體結合。這些疫苗應該能夠使次級淋巴組織中MHC-I分子提呈的多肽激活CD8+T細胞，使之抵抗外周局部的胞內感染。它們也應該能提供足夠的抗原給APC和巨噬細胞攝取，以激活T細胞使之釋放IFN-r，TNF及其它能活化巨噬細胞的白介素。這種所謂的減毒疫苗株或者只有短期的保護作用（比如BCG只能給兒童提供幾年的保護），或者還沒有獲得成功（比如麻疹疫苗及象HCV、HIV這類能逃逸T細胞及抗體應答的病毒疫苗）。在以下的例子中所有的論述都表明疫苗不具備使機體獲得持久免疫力的能力。
結核病
BCG作為疫苗具有抗結核病的功效首先在印度提出，毫無疑問BCG能保護嬰兒，但這種保護作用的持久性很有限，好象不能持續到成年。因此，在早期用BCG接種在兒童中具有非常好的效果。然而靠接種來提供終生保護的概念并非出自BCG，這和BCG不能在人體中持續存在超過三年的事實有關。因此，BCG最終就喪失了其使效應T細胞及非特異性巨噬細胞活化的能力。它和野生型TB相反，后者能在宿主體內持續存在直至宿主死亡。在許多例子中也顯示，持續低水平結核感染能使包括老年在內的免疫抑制期的感染加劇。
考慮到具有保護作用的細胞介導的免疫的本質，要想把TB從宿主體內完全清除可能并不現實。不斷活化的低水平的特異及非特異性免疫應答不僅能控制持續感染的體內傳播，而且能使宿主抵抗外部感染。以往的觀點認為免疫記憶是抗原依賴的，所以把TB從宿主體內清除是最終目的，但本文并非如此認為。如上面提到的，這種觀點錯誤地推測，特異的記憶性T細胞具有的保護作用依賴于低水平持續存在的感染性抗原。雖然感染-免疫的觀點并不反對結核桿菌，但對其它持續性感染而言它卻隱藏于潛伏或隱性感染的背后。
HIV
包括CD8+T細胞抗HIV在內的細胞介導的免疫是保護性免疫的重要組成部分。當在感染期CD8誘導充分時，T細胞應答最終能通過消耗和/或通過CTL內病毒表位的突變而減弱。我們嘗試著用減毒病毒來誘導抗猴子SIV的保護性免疫已經取得初步成功，這種具有持續感染作用的減毒SIV疫苗株能使機體長時間抵抗毒性SIV的感染，與應用非減毒病毒的病例相比，雖然發病時間晚，但最終由于突變的加速還是導致了自身免疫病。因此，盡管它并不象我們所期待的那么好，但它的確是一種成功的疫苗。與這些結果相比而言，我們所習慣的麻疹及痘病毒疫苗給我們帶來很大的益處，它們的保護作用不僅可以在幾年內得到加強，而且可以維持終生。然而，減毒SIV的例子以及近來在SIV感染前在猴子中誘導的更多的抗體應答證明：一方面，在持續感染及宿主之間存在的平衡很容易被改變；另一方面，這些例子也說明研制針對感染-免疫控制的疾病的有效疫苗存在很大的困難。
在過去的六年里，我們已經在和感染免疫相關的AIDS病人中獲得了額外的證據，這就使我們對持續感染及其不斷刺激T細胞的作用有了更深刻的理解。通過抗病毒化學治療，在某些病人中，HIV的組裝已經被抑制到很低的水平，這種低水平的HIV看來不足以維持高水平的活化T細胞應答。在這些病例中，可測量的細胞毒性T淋巴細胞應答降低，在某些病人中甚至消失。這些觀察結果引導我們建立這樣一種概念，即化學治療的重復干擾能使病毒重現，以致不斷地增強T細胞和中和性抗體應答（然而這些并不能在常規條件下觀測到）。我們的意圖是使病人在不用選擇逃逸突變體也不用持續的抗病毒化療的情況下，盡快獲得有效的免疫應答以最終能較長時間控制感染。這是非常有技巧的。
抵抗感染及腫瘤的暴露后疫苗
正如上面所提到的，抗原可能停留于淋巴器官的外面而被免疫系統忽略。乳頭狀瘤病毒就是外周組織病毒感染和外周實體瘤很好的例子。用不同的疫苗抗乳頭狀瘤病毒及它們誘導所產生的腫瘤，這種嘗試說明了免疫系統抗外周淋巴管外感染比較困難。首先，抗原并不能到達引流淋巴結，或只能通過巨噬細胞MHC-II很晚到達。第二，即使在T細胞和抗體產生細胞被誘導后，抗體也不容易到達外周區域。另外，CTLs通常很少或根本不被誘導，而且Th細胞可能并不能大量進入腫瘤或外周感染部位去完全消除靶細胞。
因為乳頭狀病毒感染及實體瘤和肉瘤位于外周，細胞毒性T細胞很少或只能在較晚的時間被誘導。這是因為病毒的向性妨礙巨噬細胞及APC被感染而活化，因此這些病毒的MHC-I提呈的肽段不能到達引流淋巴結。感染的皮膚上皮組織本身不能到達引流淋巴結是因為它們定位于引流途徑之外。朗格漢斯細胞用一種方式對感染的皮膚細胞交叉提呈的確能使一些感染的皮膚細胞抗原能到達MHC-I。這種情況還沒有被證實。雖然這種情況在理論上行的通（特別是在體外），但缺少證據證明這在體內是一種有效的途徑。關于這種瘤所做的討論也同樣適用于其它外周實體瘤，包括許多瘤，肉瘤及黑色素瘤。在所有的這些過程中，可能無法或只能在很晚成功誘導誘導能消除腫瘤的高水平效應性CTL。雖然被吞噬的抗原結合于MHC-I的非常規交叉提呈過程是目前可接受的假說，但如下的事例更有可能：外傷和治療的模型能引起一些能抵達引流淋巴結并直接誘導CD8+T細胞的被感染的細胞釋放。由此而產生的問題是：假如系統還沒有被初次激活，誘導T細胞可能嗎？還有可能激發T細胞免疫系統去清除腫瘤嗎？臨床實驗及腫瘤模型的事實提示，單獨的初始T細胞不足以成功地清除即使是非常小的腫瘤。只有用MHC-I提呈的疫苗進行多次免疫才能誘導、放大并維持能控制外周實體瘤的效應性T細胞應答。看來一個主要的困難就是：在實驗條件下，即使是擁有107到5×107個腫瘤細胞的實體瘤也需要非常強大的抗原重復性刺激才能使免疫應答趕上外周實體瘤的增長。因而，非常好的抗實體瘤暴露后接種需要在非常短的間隔進行并大量注射，以清除大數量的腫瘤細胞及避免突變。當然，抑制細胞治療，放療或其它的細胞縮減性治療能使平衡向有利于宿主的方向發展。然而不幸的是，免疫系統在這些治療中也常受到損害。因而，針對外周腫瘤及外周持續感染的暴露后接種--至少在效應性T細胞水平上--看來非常富有挑戰性。
還存在問題的疫苗
在過去的二三十年中，人們批判某些疫苗是因為他們只在相對很少的病例中具有部分保護作用，它們能抑制系統性疾病，但一些疫苗在部分疾病中仍舊需要突破。這樣的例子包括針對副粘病毒感染（如流行性腮腺炎及麻疹）的特異性疫苗。麻疹病毒疫苗通常在西方國家非常有效，但在發展中國家兒童中卻只有部分功效。增強麻疹病毒疫苗的嘗試只是為了加速并提高該疫苗的保護作用，但它卻導致了并發癥的增加；一些孩子甚至在接種后12-36月中死于遲發性麻疹相關性疾病。這些結果立即使人們重新使用低劑量免疫法，盡管它具有比較低的效用。目前高劑量麻疹疫苗所致的并發癥的細節還不是很清楚，世界衛生組織已經在研究這個問題。然而很有意思的是，盡管還沒有證實在宿主或少于100，000到500，000離散人群中存在著有益的感染，但野生型麻疹病毒的感染卻經常能引起終生的中和性抗體應答。正如所提及的，在過去的幾年中已經找到證據證明缺陷麻疹病毒可能終生存在于中樞神經系統或其他器官。該內在的抗原源泉或許能激發保護性抗體應答。麻疹疫苗株是否能相似地持久存在現在還不清楚。
第二個還存在問題的疫苗就是流行性腮腺炎疫苗，近來對該疫苗討論的比較多。該問題就是關于局部和系統性流行性腮腺炎病毒感染的減毒作用、劑量問題及保護作用。有意思的是，所謂的疫苗缺陷指的是它只對腮腺炎起作用，而對伴隨的睪丸炎，腦炎及其它系統的腮腺炎病毒感染無效。這些結果提示，即使是非常低價的流行性腮腺炎病毒疫苗就能使循環中產生有保護作用的中和性抗體，在經由腮腺而引起的相對具有較少危害的外周性重復感染后，這種抗體就能阻止病毒的系統性傳播。在一些流行性腮腺炎疫苗中，疾病的爆發的另一個主要原因可能就是腮腺炎在臨床上容易被發現。流行性腮腺炎病毒對腮腺的感染很常見，最初可以被局部IgG（該抗體通過我們傳統低劑量疫苗皮下注射并不能被誘導）有效控制。然而在將來這非常重要，這種對人群免疫及對嬰兒的保護作用的影響還不知道，這部分將在下部分討論。
衛生水平及兒童感染中轉移的母體抗體的作用
最后，一個重要的方面就是：在感染最早幾天建立的宿主-寄生物平衡在個體的一生中發揮著重要作用。目前關鍵的問題是：就出生后6-24月的感染的易感性以及感染性疾病和人類之間的總平衡而言，由母體抗體的傳遞性保護作用具有多大重要性。現在經常談論有關母親抗體在出生后對嬰兒的保護作用。在這兒我們試著把由母體抗體產生的被動免疫歸入更廣泛的關于進化的文章中。在群體免疫比較適當時，母體中中和性抗體的高效價能被動轉移給嬰兒但并不能保護他們完全不受感染，但在嬰兒出生后前幾個月里，較弱的感染卻能保護嬰兒完全不受感染。因此后者能提供活躍的免疫狀態。由于西方國家的高衛生水平及發展中國家衛生水平的快速發展，嬰兒出生后接觸感染性疾病越來越晚，因此，保護性抗體的誘導和維持遇到了障礙。另外，由于疫苗的的效力不足和重復免疫的忽略，再加上縮減的自然接觸，中和性抗體的短期和長期維持就顯得跟不上。高效價抗體的維持最終將影響群體免疫及母親保護性抗體的水平。而后者將影響嬰兒對幼年時期感染的整體易感性。雖然用減毒活疫苗或滅活疫苗進行的免疫可以彌補這些發展，但這不適合用于那些不能用疫苗或尚未被重視的感染（見下面免疫病理和自身免疫病里面所談到的感染物）。
這種觀念不僅解釋了為什么所有擁有"現代"免疫系統的物種可以過繼地把免疫力傳給子代，同時也解釋了所謂的剛出現的或新發現的疾病對易感或裸露人群的強烈作用。相應地，新出現疾病的高患病率及高死亡率主要就是由于在兒童期（該時期母親抗體可能已經減弱）缺乏被動免疫的相應發展。這方面在將來總體上很重要并且因為以下原因需要在流行病學和個人水平上給予仔細的監測。在較早的兒童期感染中，當母親抗體以前存在的水平降低時，新具備的保護性免疫能減小對疾病的易感性。假如對感染性疾病免疫的經驗從母親傳給嬰兒影響下一代全體對疾病的易感性，那么和野生型感染一樣有效的免疫接種（尤其是長期免疫）可能變得非常重要；它們將不僅影響嬰兒存活率，也將影響整個物種的存活率。該相關性可以從脊髓灰質炎病毒感染的經歷中清楚地看到。因為脊髓灰質炎病毒的中和性抗體水平有以前的感染，疫苗的注射，以及自然或疫苗激發劑所決定，所以衛生水平的提高已經使脊髓灰質炎感染的出現越來越晚（首先是西方國家，現在別的國家也是這樣）。結果是母親抗體并不能在長時間里對這些感染提供充足的保護。因此后來的感染并未減弱并且能導致更嚴重的急性疾病癥狀。當母體內抗體的水平仍足以保護她們自己但不足以被動地保護嬰兒時，麻疹、流行性腮腺炎及其它感染也反映了相似的問題。我們必須清楚兒童時期免疫接種并未顯示出其功效并且能影響一到兩代人。從這個觀點來看，免疫接種及全球性疫苗戰略不再只是發展中國家的問題，在真正的進化的篇章中，或許更應該是醫學和衛生學上"超發達"的西方國家應面對的問題。除非我們的疫苗得到改進并且有可依從的時間表和原則，否則控制傳染性疾病的前景將是一片黑暗。
衛生水平，被動的母體保護及自身免疫病
假如以上的考慮在生物學上很重要，那么人類已經進入更戲劇性的新環境。衛生水平阻止我們接觸更多的感染物，有時當母親被動的保護作用減弱時，同樣的感染在后來會變得不一樣。
另外，在母親轉移性保護作用中，相對較低效價的抗體可能并不能保護嬰兒在足夠長時間里不受感染。總的來說，這至少會有兩種潛在的結果：首先，假如嬰兒自己沒有充足的免疫力并且當時疾病流行的比較厲害，那么在出生的前幾個月里從母親過繼地轉移給嬰兒的被動保護作用就顯得不夠用，更重要的是，在出生后幾年里，被動的保護作用也影響接觸通常被認為對生命威脅不大的其它感染。我們認為對非細胞病變性感染而言，過多的T細胞免疫將會引起免疫病理損傷。假如誘導性感染因為很多人經歷過而未被認識到或認識的不清楚，那么失衡的免疫應答或許可以被劃為自身免疫病。衛生水平、在特定年齡段對感染的暴露以及被動和主動免疫等對免疫病理損傷和自身免疫病易感性的潛在影響，我們將在下面的例子中討論這些問題。
青少年糖尿病
以下的概要將解釋就感染物和對慢性退化性疾病或免疫病理損傷的保護作用之間的平衡而言這些影響意味著什么。讓我們假定I型糖尿病是--至少在某些病人中--由象柯薩奇病毒B這樣的病毒感染引起的。讓我們假定由于接觸有限，母體抗體在血清或乳汁中的含量不足以在足夠的時間里保護嬰兒在出生后抵抗廣泛傳播的柯薩奇病毒B感染。另外，不完全的或非母乳喂養只轉移給嬰兒不完全的或根本不能給嬰兒提供抵抗胃腸道感染的保護作用。由于柯薩奇病毒B感染通常并不致命，它可從胃腸道傳播至其它各種內胚層起源的結構（包括胰腺中的胰島細胞）。腸道中來自母親血液或乳汁的中和性抗體（包括自發的或自然的抗體）先在的水平影響腸道感染的程度以及病毒在血中的傳播和分布。這種保護作用是被延長或根本沒有取決于如何喂養。因此，被動的保護作用，MHC和衛生水平，以及初次有效感染的時間對柯薩奇病毒B能否最終到達胰島細胞產生直接的影響。導致急性糖尿病的急性胰腺炎的少數病例或許能代表一種極端的表型。這就暗示病毒到達胰島細胞后通過胰島細胞的免疫損傷而使之過多的破壞，因而自身抗原釋放。這些自身抗原因為并不到達引流淋巴結故被免疫系統忽略。病毒和自身抗原持續釋放至次級淋巴組織就能導致自身免疫性T細胞和自身抗體應答，特別是當病毒感染持續時間比一般情況更長是。針對自身抗原（能誘導靶器官產生新的淋巴濾泡）的慢性自身免疫應答的潛在結果將在下面討論。綜合考慮，被動性保護作用的歷史和質量以及暴露于感染物的時間，可能不僅會影響感染動力學，更可能影響免疫病理損傷和自身免疫病的損害程度。未成年型糖尿病，印度遲發型糖尿病總體水平的提高以及老年人中的II型糖尿病部分提高能用這些主要參數的改變和營養因素引起的進一步惡化來解釋嗎？
遲發性心肌病和柯薩奇病毒感染
一個類似的觀點或許可以解釋病毒依賴的擴張性心肌病。隨著血清中保護性抗體水平的變化，病毒的相對分布可以從幾個到相當數量的肌細胞被感染并維持感染狀態。免疫病理損傷性T細胞和抗體依賴的破壞及慢性感染可能會引起隱性的或更嚴重的心肌病而導致心肌擴張，功能不全，甚至死亡。另外，就青少年糖尿病而言，宿主MHC和一生中不同時期總的抗體（包括血清中的母體抗體和嬰兒腸道中的抗體）可能會顯著影響這些未被注意的疾病模式。因此，疾病的增加取決于人群免疫、母體抗體的效價以及衛生水平之間的復雜關系。
已知的或未知的感染物能啟動自身抗體或自身攻擊性T細胞對免疫忽視的自身抗原應答，從而導致免疫病理損傷和自身免疫病。假如這種免疫應答持續存在，那么它們經常能導致靶器官中淋巴器官的出現。該過程轉而能使自身免疫應答得以維持，因為被忽視的自身抗原持續存在于能誘導免疫應答的局部環境中。最終抗原不再被運輸至淋巴器官，反而是淋巴器官被運送至抗原表達的外周組織。由于自身抗原不能被清除，免疫應答就作為慢性免疫病持續存在，一直到所有的細胞都被破壞掉為止。這些例子包括類風濕性關節炎，Hashimoto's甲狀腺炎，青少年糖尿病及Sjogren's病等。
總而言之，這些例子及其解釋--雖然并未被直接證明是許多病例的致病機理--通過相關性提示，在成千上萬年的野生型進化條件下建立起來的所有進化平衡或許在過去的50年里已經發生了巨大的變化。然而200年以前，無論衛生水平還是預防和分析醫學或抗生素都不是標準的，這種情況已經發生了很大的變化。也許這種快速的變化能夠揭示一些如今在一兩代時間內變化太快的共進化平衡，也許我們這一代總體上顯著延長的生命和減少的兒童疾病將會給后代帶來不利的影響。從這個觀點來看，了解免疫記憶的本質就顯得相當重要：免疫是由免疫效應性T細胞和抗原依賴性中和抗體介導的，還是依賴于抗原的持續存在（就象這里陳述的證據所提示的一樣）？
結論
由疫苗激發的保護作用是藥物的巨大成功，免疫接種已經比其它任何治療方法都有效地阻止了死亡。因為免疫記憶是感染物和脊椎動物免疫系統高度平衡的
協同進化結果，所以免疫保護和成功的疫苗不能被認為是對免疫的盲目割離。這在生命的早期尤為重要，因為脊椎動物的免疫系統在出生時并不成熟，特別是魚類、爬行動物和鳥類。成功的疫苗就是能夠模仿中和性或受調理作用的抗體應答（看來是對急性細胞病變感染物的唯一的限制因素）的物質。相反，存在于體內的抗感染的細胞介導的免疫很難去模擬，這個主要是因為一邊減弱，另一邊抗原的持續存在給保護性效應T細胞應答提供不斷的刺激。應用疫苗無法達到宿主和感染物共同發展而形成的平衡。經典的寄生蟲也存在著類似的問題，在它們長期的共同進化中已經和宿主形成了無數復雜的平衡，而這種平衡更難模擬或打破，甚至和TB、麻風及HIV一樣。但目標應該是而且必須是發展朝向低水平持續感染物（如TB、HIV、HCV、HBV、皰疹病毒及經典寄生蟲等）的完美狀態的戰略。雖然這并不容易，但基因疫苗的持續發展（包括持久的重組感染物的發展）將讓我們離該目標越來越近。
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