下呼吸道感染抗菌藥物治療進展

關鍵詞： 下呼吸道感染；抗生素；治療

　　下呼吸道感染是臨床常見疾病,但隨著致病微生物的變遷,細菌耐藥性的改變,感染的治療仍顯棘手,而抗生素的不斷發展提供了更多治療方法,本文對此作一綜述。

　　下呼吸道感染（lower respiratory tract infection,LRTI）亦稱肺部感染或支氣管-肺感染，包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、支氣管擴張繼發感染等氣道感染及肺炎、肺膿腫等肺實質感染，廣義上包括胸膜腔和縱隔感染。它是臨床上最常見的疾病之一，在我國人口死因中位居前列，老年患者病死率更高。近20年來，盡管抗菌藥物不斷開發，重癥護理水平迅速提高，但由于致病微生物的變遷，細菌耐藥率的上升，人口趨于老齡化，免疫功能受損宿主增多等難題的出現，肺炎總體病死率并無明顯降低，仍是臨床上十分常見、治療困難和棘手的疾病之一。本文將對LRTI的抗感染治療作一綜述，以期有助于該類感染治療的實施。

　　LRT1常見病原菌的變遷及其耐藥狀況

　　院外LRT1病原菌的變遷[1～3] 院外LRT1的主要病原菌仍以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主。近年來，它們對抗生素的耐藥，尤其是耐藥肺炎鏈球菌的出現及擴散在全球范圍內日益嚴重。傳統的以青霉素為首選藥物的抗菌治療方案亦需再評價。

　　一、青霉素耐藥肺炎鏈球菌：1967年，第一次自臨床標本中分離到青霉素耐藥肺炎鏈球菌（Penicillin resistant streptococcus pneumoniae,PRSP）后，對PRST研究的進展十分迅速。PRSP發生率約占該類菌的25%～60%，且其對復方碘胺甲基異惡唑（SMZ）、四環素、氯霉素、紅霉素、頭孢菌素類耐藥均不斷發展。慢性心血管疾病、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、糖尿病、腎功能不全、長期住院和免疫功能低下等PRSP感染的危險因素，值得注意的是，PRSP的攜帶與過去使用抗生素，特別是β內酰胺類有關。期耐藥機制主要為青霉素結合蛋白的改變引起，因此抗生素與β內酰胺酶抑制劑的合劑亦無效。

　　非耐藥肺炎鏈球菌對青霉素高度敏感。在PRSP中，由于青霉素高度耐藥菌株相對少見，故應用大劑量青霉素治療低度耐藥的PRSP所LRT1仍有效，還可選用頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹羅（Cefpirome）、頭孢吡肟(Cefepime)等第三、四代頭孢菌素，碳青霉素烯類(Carbapenems)的亞胺培南(Imipenem)、美羅培南((Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)等。常用的氟喹諾酮類如氧氟沙星、環丙沙星對肺炎鏈球菌作用不佳，而較新品種如托氟沙星(Tosufloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)對耐藥肺炎鏈球菌有效，便用于PRSP所致的LRT1尚待積累臨床資料。另一些新的糖肽類抗生素、酮內酯類(Ketolides)、鏈陽菌素類等對多重耐藥肺炎鏈球菌也顯示了較好療效。

　　二、流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌：流感嗜血桿菌與卡他莫拉菌均為呼吸道感染的常見致病菌，在老年慢性支氣管炎患者中尤為多見。此兩者的耐藥機制主要為產生β內酰胺酶。流感嗜血桿菌中耐藥菌占15%～36%，卡他莫拉菌產酶株的比例較高，歐美某些地區高達90%，可以認為均為青霉素耐藥株。

　　治療流感嗜血桿菌感染可選用氨芐西林、哌拉西林等，若為耐藥菌，則需應用β內酰胺類與β內酰胺酶抑制劑合劑、頭孢菌素類、新大環內酯類、氟喹諾酮類等。而卡他莫拉菌耐藥菌比例基高，因此宜選用β內酰胺類與β內酰胺酶抑制劑合劑。

　　院內LRT1病原的變遷[4] 在院內LRT1的病原中，綠膿桿菌、腸桿菌屬、金黃色葡萄球菌（金葡菌）等所占比例均有上升，而肺炎克雷伯菌、大腸桿菌的比例相對有所下降。院內感染的病原在過去10余年間的耐藥正日益嚴重。

　　一、金葡菌：當前對青霉素敏感的金葡菌僅5%～10%,耐酶青霉素、多數頭孢菌素、β內酰胺類與β內酰胺酶抑制劑合劑仍有效。但甲氧西林耐藥金葡菌已占金葡菌院內感染的50%，其耐藥機制為產生一種新的青霉素結合蛋白（PBP-2α）,需選用萬古霉素治療。近來，萬古霉素耐藥金葡菌亦有報道，目前尚無有效治療方法。

　　二、革蘭陰性桿菌：腸桿菌科細胞及其他革蘭陰性桿菌的耐藥問題相當普遍，尤以腸桿菌屬、綠膿桿菌、無硝不動桿菌等的耐藥問題突出，其耐藥機制包括滅活酶和鈍化酶的產生、抗生素的滲透障礙和靶位改變等。

　　革蘭陰性桿菌LRT1的治療多采用β內酰胺類抗生素，必要時可與氨基糖苷類合用，第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等也可單用。因革蘭陰性桿菌各菌種、菌株間藥物敏感差異較大，故需按藥敏測定結果調整用藥。

　　LRT1的治療

　　LRT1的經驗性治療 對LRT1，臨床醫生應高度重視病原學檢查，及時留取標本。但在未能確定病原時，可根據各種臨床資料，包括患者年齡、感染獲得的方式及嚴重程度、基礎疾病情況、當地常見病原及耐藥狀況給予經驗治療。

　　一、支氣管感染：急性支氣管炎多于氣候突變時發生，常為鼻病毒、腺病毒、流感病毒等病毒感染。細支氣管炎多見于兒童，呼吸道合胞病毒為常見病原。兩者無需使用抗生素，以對癥治療為主[5]。

　　慢性支氣管炎急性發作的因素包括感染性因素和非感染性因素。其中細菌感染在病程的發展中起重要作用，主要致病菌以流感桿菌、腳炎鏈球菌、卡他莫拉菌常見。膿性痰、痰量增多、氣急加重3項中出現2項時，有指征應用抗菌治療，可選擇的藥物包括復方SMZ、阿莫西林/克拉維酸、第一、二代頭孢菌素等。而在慢支急性發作時如不區分感染與非感染因素而盲目應用抗生素則并無明顯益處[6，7]。

　　在支氣管擴張癥患者中伴發感染者常見，感染是促使其病情進展和影響預后的最主要因素。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌感染多表現為輕癥；金葡菌、肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、厭氧菌等所致感染以重癥為主，此時需應用抗假單胞菌的β內酰胺類，必要時與氨基糖苷類合并使用。值得注意的是，部分患者合并免疫防御機制缺陷，如囊性纖維化，感染時常見綠膿桿菌、腸桿菌科細菌，病毒、肺炎支原體亦不少見，因其免疫屏障較薄弱，感染初期炎癥表現并不顯著，對此類患者出現感染初期表現時即應選用具抗假單胞菌活性的青霉素或第三代頭孢菌素等治療[8]。

　　二、社區獲得性肺炎[9-12]：社區獲得性肺炎患者多發生在先前健康、機體免疫功能正常者，部分患者可伴免疫抑制及慢性基礎疾病。其主要致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體（如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌屬等）、流感病毒、卡他莫拉菌等，革蘭陰性桿菌僅占3%～10%，其中肺炎衣原體的致病性近期才為人們所認識，約占感染者5%～31%，多見于慢阻塞性肺病患者，且常與細菌合并感染。不同人群中優勢菌也有不同，老年患者及酗酒者中，革蘭陰性桿菌比例有所上升，吸入性肺炎厭氧菌多見。免疫缺陷患者的病原變化甚大，除細菌外，皰疹病毒、巨細胞病毒、白色念珠菌、曲菌屬、奴卡菌、結核桿菌、卡氏肺孢子蟲等亦可見。

　　根據肺炎的常見病原菌，可選擇的治療方案如下：對輕癥患者，若小于60歲或無合并癥者可選用阿莫西林、第一代頭孢菌素、大環內酯類、多西環素等，大于60歲或合并基礎疾病者可選用頭孢呋辛等第二代頭孢菌素，氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸等β內酰胺類與β內酰胺酶抑制劑合劑，大環內酯類等抗生素，較為嚴重者可選擇β內酰胺類與β內酰胺酶抑制劑合劑或第二、第三代頭孢菌素。嚴重院外感染者中革蘭陰性桿菌所占比例有所上升，所以需應用具抗綠膿桿菌活性的青霉素類、第三代頭孢菌素或環丙沙星等氟喹諾酮類。因非典型病原體占病原比例尚難以確認，對重癥患者是否需要合并應用大環內酯類尚有爭議。

　　三、醫院獲得性肺炎[10，13，14]：醫院獲得性肺炎（nosocomial pneumonia,NP）根據醫院類別、患者基礎疾病、感染途徑的不同有較大差異。病原體中90%為細菌感染，其中1/3是混合感染。一般認為革蘭陰性桿菌占60%以上，包括腸桿菌科細菌、假單胞菌屬等，其中綠膿桿菌毒力較強、耐藥率高，是院內感染的首位致病菌，多見于機械通氣、慢性阻塞性肺病患者，多重耐藥的陰溝腸桿菌、不動桿菌屬、嗜殫芽茍養單胞菌等的比例也有所上升。革蘭陽性球菌所占比例約30%，其中金葡菌在NP的至病菌中居第2位。在許多免疫抑制的患者中，尚可見一些少見病原體如真菌、病毒、原蟲、非典型分支桿菌等。厭氧菌在NP中的地位尚不明確，有報道在經胸壁穿刺標本中37%呈厭氧菌陽性，因此對NP病人作針對需氧菌抗菌治療療效不佳或危重NP予經驗治療時應考慮合用具抗厭氧菌活性的藥物。近來對NP的研究表明，入院5天內發生NP者病原以甲氧西林敏感金葡菌、流感嗜血桿菌為主，其后逐漸轉為以綠膿桿菌、甲氧西林耐藥金葡菌等多重耐藥菌為主。

　　NP的治療宜按藥物敏感試驗結果選藥。初期的經驗性治療需根據可能的致病菌選擇藥物，需考慮近期醫院內感染病原體的分布及耐藥情況選擇廣譜、具強大抗菌活力的抗生素，早期可選氨基青霉素或其與β內酰胺酶抑制劑合劑、頭孢呋辛等，其后可選擇下列方案之一:

①抗綠膿桿菌的廣譜青霉素、第三、四代頭孢菌素類之一，β內酰胺類與β內酰胺酶抑制劑合劑單用或與氨基糖苷類合用；

②氨曲南與抗厭氧菌藥合用；

③廣譜青霉素與氟喹諾酮類合用；

④亞胺培南單用。對疑似真菌或卡氏肺孢子蟲感染可選擇相應藥物治療。

　　四、慢性肺炎[15]：是指由感染性及非感染性因素引起的肺實質炎癥，病程可長達數周至數月。感染性因素包括結核及其他分支桿菌、放線菌、真菌及某些寄生蟲，金葡菌、腸桿菌、綠膿桿菌和厭氧菌也可引起慢性肺炎，多見于部分正常人。其治療主要針對病因，明確診斷是治療成功的關鍵。對重癥患者可根據其最可能的致病菌先行經驗治療。

　　治療LRT1的用藥途徑[16，17] 以往治療LRT1多用靜脈滴注方式，隨著有強大抗菌作用的口服抗生素的問世，為減少住院天數、降低醫院內感染的發生率、節省醫療費用，對一些患者可在用藥數日，病情穩定后改為抗菌譜類似的口服用藥。其指征為：

①體溫正常超過24小時；

②咳嗽、呼吸急促癥狀好轉；

③白細胞計數下降；

④致病菌毒力不高或非多重耐藥菌。口服第二代頭孢菌素頭孢丙烯（Cefprozil）、第三代頭孢菌素頭孢他美酯（Cefetamet pivoxil）、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢泊肟(Cefpldoxime proxetil)，口服碳青霉烯類的氯碳頭孢(Loracarbef)等為靜脈用藥繼口服用藥的序貫治療提供了條件。

　　抗生素的預防性應用 NP的預防重點在于切斷細菌的傳播途徑，為減少口咽部和胃部定植和吸入，應用選擇性消化道去污染術及抗生素局部吸入以降低NP發生尚有爭議，因其雖可減少部分人NP的發生，但使耐藥機會增加，治療十分困難，目前并不推薦使用[18]。

參 考 文 獻

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　　3 Dominguez MA,Palleres R.Curr Opin Infect dis,1998;11(2):139-145

　　4 Jones RN.Am J Med,1996;100(Suppl 6A);3s-12s

　　5 Legnani D.Diagn Microbiol Infect Dis,1997;27(1-2):41-47

　　6 Ball P,Make B.Chest,1998;113(Suppl 3):S199-S204

　　7 Saint S,Bent S,Vittinghoff E et al.JAMA,1995;273(12):957-960

　　8 Nicotra MB.Semin Respir Infect,1994;9(1):31-40

　　9 Bartlett JG,Breiman RF,Mandell CA et al.Clin Infect dis,1998;26(4):811-838

　　10 Niedrman MS,Peters SP.Ann Intern med,1998;128(3):208-215

　　11 Finch RG,Woodhead MA.Drugs,1998l;55(1):31-45

　　12 Mundy LM,Oldach D,Auwaerter PC et al.Chest,1998;113(5):1201-1206

　　13 Bruchhause JD,McEachern R,Campbell GD.Curr Opin Infect dis,1998;11(2):153-157

　　14 Brown EM.J Antimicrob Chemoth,1996;40(4):463-468

　　15 Kirtland SH.Semin Respir Infect,1998;13(1):55-67

　　16 Cassiere HA,Fein AM.Semin Respir infect,1998;12(1):36-42

　　17 Fraser KL,Grossman RF.Semin Respir infect,1998;13(1):24-35

　　18 Duncan RA,Steger KA,Craven DE.Semin Respir infect,1993;8(4):308-324

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